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Welches Antihypertensivum für welchen Patienten? Die Debatte um "alte" und "neue" Medikamente zur Erstbehandlung der Hypertonie

18.04.2006


Der Berichtsplan des IQWiG



Angesichts der immensen Bedeutung der Volkskrankheit Hypertonie für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität kommt der Wahl des Antihypertensivums ein bedeutendes Gewicht zu. Für die initiale Behandlung der Hypertonie stehen dem Arzt im wesentlichen die fünf Arzneimittelgruppen Calciumantagonisten, Angiotensin II-Rezeptoren-Blocker, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer, Diuretika und Beta-Rezeptoren-Blocker zur Verfügung (s. Leitlinien der DHL). Besonders wichtig ist es vor dem Beginn der medikamentösen Therapie das "richtige" blutdrucksenkende Medikament für den Patienten auszuwählen. Hierbei gilt es unter Anwendung von Kriterien der evidenzbasierten Medizin nicht nur die blutdrucksenkende Effizienz einzelner antihypertensiver Wirkstoffe, sondern auch ihre Verträglichkeit und unerwünschten Wirkungen zu berücksichtigen. Ganz im Vordergrund der differentialtherapeutischen Erwägungen sollten die kurz- und langzeitigen Folgen für die Gesundheit, d.h. ihre möglichen Effekte auf die Morbidität an hypertoniebedingten Organschäden und Folgekrankheiten sowie ihren Einfluss auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität stehen. Diese ärztlichen Überlegungen müssen in einem weiteren Schritt unter ökonomischen Gesichtspunkten analysiert und einer vergleichenden Kosten-Nutzenbewertung unterzogen werden.



In letzter Zeit ist in Deutschland, im Rahmen der Sparmaßnahmen im Gesundheitssystem, die Diskussion um die "richtige" antihypertensive Therapie wieder entbrannt. Das von der Bundesregierung neu eingerichtete Institut zur Qualitätssicherung und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) ist damit beauftragt worden, eine Bewertung der antihypertensiven Therapie vorzunehmen. Eine solche differenzierte Nutzenbewertung steht, von wem auch immer sie durchgeführt wird, im Spannungsfeld sich widersprechender Interessen: auf der einen Seite die arzneimittelproduzierende Industrie, welche ihre Entwicklungskosten für ein Medikament refinanziert haben möchte und darüber hinaus am Medikament zu verdienen trachtet, auf der anderen Seite die Versicherungsträger, denen es vornehmlich um die Senkung von Arzneimittelkosten geht, und in der Mitte der behandelnde Arzt, der zuerst seinen Patienten verpflichtet ist und diese nach bestem medizinischen Wissen und Gewissen behandeln muss. Eine Kosten-Nutzen-Bewertung der antihypertensiven Therapie kann deshalb immer nur den Hintergrund für eine ärztliche Entscheidung geben und keinesfalls Richtlinien aufstellen, welche die ärztliche Entscheidung ersetzen und die individuelle Situation des Patienten nicht berücksichtigen. Die Deutsche Hochdruckliga DHL® hat in ihren neuen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Hypertonie die Kriterien für eine gute antihypertensive Behandlung dargelegt. Diese Leitlinien geben dem behandelnden Arzt Hilfestellung und Beratung ohne ihn in seiner therapeutischen Entscheidungsfreiheit zu gängeln. Letztlich ist es die Situation des einzelnen Patienten und seiner besonderen Probleme, welche die Therapie und damit die Wahl des Medikamentes bestimmen.

Im folgenden sollen einige wichtige Aspekte in der Diskussion um die Wahl des antihypertensiven Medikamentes nochmals dargestellt werden:
Die antihypertensive Therapie beruht auf der Erkenntnis, dass eine langfristige Blutdrucksenkung mit einer verringerten Morbidität und Mortalität einhergeht. Deshalb ist die langfristige und ausreichende Senkung des Blutdrucks immer das erste Ziel einer antihypertensiven Behandlung. Wichtig ist weiterhin, dass durch die Therapie (1) bereits existierende andere Krankheiten nicht verschlechtert, (2) die Entwicklung neuer Krankheiten nicht begünstigt und (3) keine wesentlichen Nebenwirkungen der Medikamente vorhanden sind. Ein weiterer Gesichtspunkt bei der Wahl des Medikamentes sind (4) die morbiditäts- und mortalitäts-verringernden Eigenschaften des Arzneimittels, die über seine blutdrucksenkenden Eigenschaften hinausgehen. Diese vier Kriterien müssen vom Arzt in der jeweiligen Situation und für jeden einzelnen Patienten sorgfältig abgewogen werden. Eine Auswahl von bestimmten Kriterien d.h. die Vernachlässigung von Gesichtspunkten muss gut begründet sein. Es drängt sich sonst bei einer vergleichenden Bewertung der Verdacht auf, dass die Evidenzkriterien bewusst verschoben werden um z. B. den Einschluss neuerer Studien, welche die therapeutischen Vorteile von "teueren" Antihypertensiva, also von Calciumantagonisten und Hemmstoffen des Renin-Angiotensin Systems aufzeigen, zu verhindern. Dieser Vorbehalt gilt insbesondere für die neuesten Vertreter der RAS-Hemmstoffe, die AT1-Rezeptorantagonisten oder Sartane, die gegenwärtig noch unter Patentschutz stehen und deren verstärkter Einsatz das Gesundheitssystem finanziell stärker belasten könnte, als die Verwendung "älterer" Antihypertensiva wie der Diuretika und Beta-Rezeptorenblocker.

Ein Beispiel für diese Problematik ist das Auftreten von Diabetes mellitus bei Patienten mit Bluthochdruck. Es ist bekannt, dass Hypertoniker ein erhöhtes Risiko haben, an Diabetes mellitus zu erkranken und dass das Auftreten dieser Krankheit mit einem gesteigerten Risiko an tödlichen oder zumindest invalidisierenden kardiovaskulären Folgeerkrankungen (Atherothrombose, Schlaganfall, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz) einhergeht [1-4]. Zusätzlich kann es zum Auftreten von diabetischer Nephropathie, Retinopathie und Neuropathie mit ihren verhängnisvollen Folgen kommen. Oft treten solche Komplikationen des Diabetes mit einer gewissen Latenz von mehreren Jahren zutage. Die Verhinderung eines Diabetes ist für den über einen langen Zeitraum von mehreren Jahren behandelten Patienten und seinen Arzt von großer Bedeutung. Eine durch ein Antihypertensivum bewirkte Verminderung des Neuauftretens von Diabetes mellitus ist damit ein bedeutsamer prognostischer Faktor, der notwendigerweise in die vergleichende Bewertung dieser Substanzen eingehen muss. Dieser Zusammenhang ist für die Hemmstoffe des RAS-Systems mehrfach nachgewiesen worden und muss deshalb vom behandelnden Arzt in seine differential-therapeutischen Überlegungen miteinbezogen werden. Kompliziert werden solche Überlegungen durch Befunde, dass die Inzidenz des Neuauftretens von Diabetes mellitus unter der Gabe von Beta-Rezeptorenblockern und Diuretika deutlich gegenüber den anderen Antihypertensiva-Gruppen, insbesondere den Hemmstoffen des RAS, gesteigert ist [5]. Darüber hinaus hat eine schwedische Langzeitstudie [2] erstmalig nachgewiesen, dass bei hypertensiven Männern eine durch antihypertensive Therapie mit Beta-Rezeptorenblockern und Diuretika induzierte Hyperglykämie die Inzidenz von Herzinfarkten innerhalb eines Beobachtungszeitraums von 20 und mehr Jahren signifikant steigerte. Die Morbidität an Diabetes mellitus (New-Onset Diabetes), welche sich im Rahmen der antihypertensiven Behandlung in den letzten Jahren als ein immer bedeutsamerer Morbiditätsparameter herauskristallisiert hat (Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, NICE Guidelines 18. August 2004), muss deshalb bei der Wahl des Antihypertensivums unbedingt berücksichtigt werden. Insbesondere müssen Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus wie Übergewicht und metabolisches Syndrom ihren Bedürfnissen entsprechend behandelt werden.

Ein zweites Beispiel für eine mögliche willkürliche Auswahl von Kriterien der initialen Blutdruck-Therapie ist die Eiweissausscheidung im Urin. Es ist in den letzten Jahren in vielen Untersuchungen gezeigt worden, dass Mikroalbuminurie und Proteinurie nicht nur kardiovaskuläre Risikofaktoren sind, sondern die Progression einer Nierenerkankung selbst stark beeinflussen können. Die Frage, ob ein Antihypertensivum die Konversion einer Mikro- zur Makroalbuminurie verhindern oder verzögern, oder die Makroalbuminurie in ihrer Progredienz aufhalten kann, (Beispiele: IRMA-2-, MARVAL-, IDNT-, RENAAL-Studie) muss schon allein wegen ihrer hohen klinischen und prognostischen Relevanz Teil der ärztlichen Beurteilung sein, zumal eine Reduktion der Mikroalbuminurie und Proteinurie mit einer Reduktion renaler und kardiovaskulärer Endpunkte einhergeht. [6-9]. Es ist deshalb offensichtlich, daß Mikroalbuminurie und Proteinurie in die Liste der differential-therapeutischen Zielgrößen aufgenommen werden müssen. Kritische Urteilsfähigkeit des Arztes sollte nicht durch rigide Richtlinien ersetzt werden.

Ein letzter, aber sehr wichtiger Gesichtspunkt sind die subjektiven Nebenwirkungen der Antihypertensiva. Der Erfolg der blutdrucksenkenden Therapie beim individuellen Patienten hängt wesentlich von der Verträglichkeit des Medikamentes ab. Auch leichte Nebenwirkungen müssen mit dem Patienten ausführlich besprochen werden, da viele Patienten ihre Medikamente unregelmäßig oder gar nicht einnehmen. Es ist deshalb ein wesentlicher Erfolg der pharmazeutischen Forschung, dass zunehmend Antihypertensiva mit weniger Nebenwirkungen erhältlich sind. Auch hier sind die Sartane ein Fortschritt, da diese Medikamente in der Regel gut verträglich sind.

Diese Beispiele zeigen, wie komplex die differenzierte kritische Abwägung der verschiedenen Kriterien bei der Verordnung der initialen blutdrucksenkenden Medikamente sein können. Bei der Vielzahl der publizierten Studien ist eine Hilfestellung durch gut gemachte Leitlinien sinnvoll und hilfreich. Verbindliche Richtlinien lassen zwar ökonomische Planung zu, können jedoch der individuellen Situation des Patienten häufig nicht gerecht werden.

Fazit: Der Wahl des blutdrucksenkenden Medikamentes kommt eine große Bedeutung für die langfristige erfolgreiche Therapie der Patienten zu. Verträglichkeit und Nebenwirkungen beeinflussen Compliance und entscheiden damit über die Nachhaltigkeit der Therapie. Ungünstige Beeinflussung anderer Erkrankungen wie Diabetes mellitus und Fettstoffwechselstörungen können trotz guter Blutdrucksenkung die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöhen. Die durch den Berichtsplan des Institutes zur Qualitätssicherung und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) ins Leben gerufene Diskussion um das "richtige" Antihypertensivum darf nicht dazu führen, dass aus ökonomischen Gründen die differential-therapeutischen ärztlichen Massnahmen zum Schaden der Patienten eingeschränkt werden.

Die Verträglichkeit und das Nebenwirkungsspektrum der einzelnen Antihypertensiva sind zu berücksichtigen. Weiterhin müssen in die ärztliche Entscheidung die möglichen langfristigen Auswirkungen einer Therapie wie die Entwicklung eines Diabetes mellitus sowie die klassische Komplikation der Hypertonie, wie Niereninsuffizienz und Schlaganfall einfließen. Kritische Leitlinien sind dazu ein wichtiges Instrument der ärztlichen Arbeit; institutionell verordnete rigide Richtlinien, wie sie durch das IQWiG und den gemeinsamen Bundesausschuss vorgesehen sind, entmündigen den behandelnden Arzt und schädigen möglicherweise den einzelnen Patienten.

Referenzen:

1. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Borgioni C, Gattobigio R, Filippucci L, Norgiolini S, Bracco C, Porcellati C. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension. 2004;43:963-9.

2. Dunder K, Lind L, Zethelius B, Berglund L, Lithell H. Increase in blood glucose concentration during antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction: population based cohort study. Brit Med J. 2003;326:681.

3. Bartnik M, Malmberg K, Norhammar A, Tenerz A, Ohrvik J, Ryden L. Newly detected abnormal glucose tolerance: an important predictor of long-term outcome after myocardial infarction. Eur Heart J. 2004;25:1990-7.

4. Gillespie EL, White CM, Kardas M, Lindberg M, Coleman CI. The impact of ACE inhibitors or angiotensin II type 1 receptor blockers on the development of new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28:2261-6.

5. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S, Snapinn S, Cooper ME, Mitch WE, Brenner BM. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int. 2004;65:2309-20.

6. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S, Snapinn S, Cooper ME, Mitch WE, Brenner BM. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation. 2004;110:921-7.

7. Arnlov J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, Benjamin EJ, D’Agostino RB, Vasan RS. Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study. Circulation. 2005;112:969-75.

8. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, van Gilst WH, de Zeeuw D, van Veldhuisen DJ, Gans RO, Janssen WM, Grobbee DE, de Jong PE; Prevention of REnal and Vascular END stage disease (PREVEND) Study Group. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation. 2002;106:1777-82.

9. Philipp T, Anlauf M, Distler A, Holzgreve H, Michaelis J, Wellek S. Randomised, double blind, multicentre comparison of hydrochlorothiazide, atenolol, nitrendipine, and enalapril in antihypertensive treatment: results of the HANE study. HANE Trial Research Grop. Brit Med J. 1997;315:154-9.

Weitere Quellenangaben

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