Schadensbegrenzung bei Schlaganfall: Zellsignal könnte über Leben und Tod beschädigter Gehirnzellen entscheiden

Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Universität Ulm

Richter über Leben oder Tod von Gehirnzellen nach einem Schlaganfall könnte ein spezifisches Zellsignal sein. Dies haben Wissenschaftler an den Universitäten von Heidelberg und Ulm und einer Forschungseinheit des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie (EMBL) im italienischen Monterotondo entdeckt. Ihre Studie, veröffentlicht in der aktuellen Ausgabe von Nature Medicine, enthält deutliche Hinweise auf neue Therapiemöglichkeiten für Schlaganfallpatienten über die Steuerung eines an der Signalübermittlung beteiligten Moleküls.

Jahr für Jahr sterben Millionen Menschen oder müssen mit dauerhaften Behinderungen leben, wenn infolge eines Schlaganfalls die Blutzufuhr zu ihrem Gehirn und damit die Versorgung ihrer Gehirnzellen mit lebenswichtigem Sauerstoff und Nährstoffen unterbrochen wird. Das endgültige Schicksal der Zellen scheint jedoch davon abzuhängen, was nach dem Schlaganfall geschieht. Einer wissenschaftlichen Entdeckung zufolge nutzen beschädigte und absterbende Gehirnzellen über den so genannten NF-kB-Signalweg ganz aktiv ein „Kommunikationsnetzwerk“. Zellen verfügen über zahlreiche solcher Netzwerke, die bestimmte Gene ein- oder ausschalten, auf die chemische Zusammensetzung der Zelle oder aber deren Verhalten einwirken. Die meisten Medikamente wirken auf Moleküle ein, die innerhalb dieser Netzwerke wichtige Funktionen übernehmen.

Wohl war bekannt, dass der NF-kB-Signalweg in Neuronen aktiv ist; seine Funktion jedoch kannte man nicht. „Manches deutete darauf hin, dass der Signalweg in Nervenzellen ein Selbstzerstörungsprogramm in Gang setzt, die so genannte Apoptose“, erklärt Markus Schwaninger von der Universität Heidelberg, einer der Leiter des Forschungsprojekts. „Wenn das stimmt, könnte das Signal beim Absterben von Neuronen nach Schlaganfällen oder anderen Hirnschädigungen durchaus eine Rolle spielen.“ Zur Überprüfung dieser Hypothese hatte Schwaningers Forschungsteam eine ausgeklügelte Methode entwickelt, mit der sie Mäuse, ein Modellorganismus zur Erforschung neuer Behandlungsmethoden, in einen dem Schlaganfall ähnlichen Zustand versetzten.

Was würde eine Ausschaltung des NF-kB-Gens in Neuronen nach einem Schlaganfall bewirken? Zur Beantwortung dieser Frage benötigten die Wissenschaftler Genmausmodelle. Die Forschungsgruppe von Manolis Pasparakis in der Einheit Mausbiologie des EMBL entwickelte einen „konditionellen Knockout“-Mausstamm, in dem sich die Aktivität des Proteins IKK2, das NF-kB aktiviert, steuern lässt. Die Forscher können dabei exakt bestimmen, wann sie das Molekül in Neuronen ausschalten. „Bei gängigeren Methoden wird ein Gen durch seine Ausschaltung endgültig und aus allen Geweben eines Tieres entfernt“, erläutert Pasparakis. „Auf NF-kB ist diese Methode nicht anwendbar, da das Signal in anderen Zelltypen überlebenswichtige Funktionen erfüllt. Um unsere Hypothesen zur Rolle des Gens zu überprüfen, brauchten wir daher einen präziseren Kontrollmechanismus.“ Zeitgleich mit Pasparakis’ Arbeit hatten Bernd Baumann und Thomas Wirth an der Universität Ulm zwei weitere Mausmodelle entwickelt, in denen sich IKK2 in Neuronen beliebig häufig aus- und wieder einschalten lässt. „Dieses System zeichnet sich vor allem dadurch aus, dass wir den Signalweg gezielt in Neuronen und zu nahezu jedem gewünschten Zeitpunkt aktivieren und blockieren können“, betont Wirth. Über die Zusammenführung ihrer Fachkenntnisse konnten die Forscher ein klares Bild von der Wirkungsweise des Proteins nach einem Schlaganfall entwickeln.

Sie fanden heraus, dass Mäuse mit der hyperaktiven Form von IKK2 in Neuronen und mit übermäßiger NF-kB-Signalisierung stärkere Schäden davontragen und dass weit mehr Zellen absterben als sonst. Bei einem blockierten IKK2-Signal jedoch bleiben geschädigte Zellen länger am Leben und scheinen sich sogar zu erholen. Zudem sind diese Auswirkungen langfristiger Art: Noch Tage nach dem Schlaganfall waren Neuronen in den beschädigten Geweben am Leben.

Auf der Suche nach Behandlungsmethoden für die tödliche Erkrankung Schlaganfall geben zwei Faktoren Anlass zur Hoffnung auf Erfolg. Zum einen wirkte sich die Ausschaltung des IKK2-Signals noch Stunden nach dem Schlaganfall positiv aus – ein wichtiger Aspekt für die Behandlung menschlicher Patienten, die normalerweise erst einige Zeit nach dem Vorfall im Krankenhaus eintreffen. Darüber hinaus ließen sich die gleichen Effekte erzielen, als die Forscher die Aktivität von IKK2 mit einem kleinen künstlichen Molekül blockierten – exakt dort, wo ein Medikament ansetzen müsste. Die Chancen stehen gut, dass IKK2 in unseren Gehirnzellen vergleichbare Wirkung hat, denn das NF-kB-Signalnetzwerk menschlicher Zellen ist dem der Modelle sehr ähnlich. Da NF-kB auf seinem Weg zudem eine Reihe weiterer wichtiger Signale übermittelt, arbeiten Pharmaunternehmen bereits seit einiger Zeit an der Entwicklung von Molekülen, die an einzelnen Etappen des Signalwegs ansetzen.

Figure legends:
1. Manolis Pasparakis, EMBL
2. Oliver Herrmann and Markus Schwaninger, Universitätsklinikum Heidelberg
3. Thomas Wirth, Universität Ulm
4. Bernd Baumann, Universität Ulm

Ansprechpartner:
Sarah Sherwood, EMBL Information Officer, Heidelberg, Germany, Tel: +49 6221 387 125, sherwood@embl.de

Dr. Annette Tuffs, Press Office, University Hospital and Medical Faculty, University of Heidelberg, Tel. +49 6221 56 4536, http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/index.php?id=1712, Annette_Tuffs@med.uni-heidelberg.de;

Prof. Dr. Markus Schwaninger, University Hospital and Medical Faculty, University of Heidelberg, Germany, Tel. +49 6221 56 37535, Markus.Schwaninger@med.uni-heidelberg.de

Dr. Thomas Wirth, Dept. Physiological Chemistry, Ulm University, Tel. +49 731 502 3270, thomas.wirth@uni-ulm.de

Über EMBL:

Das Europäische Laboratorium für Molekularbiologie ist ein Grundlagenforschungsinstitut, das mit öffentlichen Geldern aus 18 Mitgliedsländern finanziert wird – unter ihnen die meisten EU-Länder, die Schweiz und Israel. Die Forschung bei EMBL wird durch etwa 80 unabhängige Gruppen durchgeführt, die das Spektrum der Molekularbiologie abdecken. Das Laboratorium gliedert sich in fünf Einheiten: das Hauptlabor in Heidelberg sowie Außenstellen in Hinxton (das Europäische Institut für Bioinformatik), Grenoble, Hamburg und Monterotondo in der Nähe von Rom. Die Eckpfeiler von EMBLs Mission sind: Grundlagenforschung im Bereich der Molekularbiologie durchzuführen, Wissenschaftler, Studenten und Gäste auf jedem Niveau auszubilden, den Wissenschaftlern in den Mitgliedsstaaten zentrale Dienste anzubieten und neue Instrumente und Methoden für die Lebenswissenschaften zu entwickeln. An dem internationalen PhD-Programm von EMBL nehmen etwa 170 Studierende teil. Das Laboratorium fördert außerdem ein aktives Programm „Wissenschaft und Gesellschaft“. Besucher aus Presse- und Öffentlichkeit sind herzlich willkommen.

Über Universitätsklinikum Heidelberg:

Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der größten medizinischen Zentren in Deutschland und Europa. Knapp 8.000 Mitarbeiter sind in Krankenversorgung, biomedizinischer Forschung, Lehre, Logistik und Verwaltung tätig. In 42 Kliniken und Fachabteilungen werden jährlich knapp 600.000 Patienten ambulant und stationär behandelt. Klinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg gemeinsam gehören zudem zu den bundesweit aktivsten biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Deutschland und bilden jedes Jahr mehrere hundert Ärzte und Mitarbeiter anderer Gesundheitsberufe aus.

Über Universität Ulm:

Innovative Forschung, Interdisziplinarität und eine erfolgreiche Ausbildung zeichnen die 1967 gegründete Universität Ulm aus. Sie entstand aus einer Medizinisch-Naturwissenschaftlichen Hochschule und ist die jüngste Universität des Landes Baden-Württemberg. Inzwischen ist sie zum Herzstück der Ulmer Wissenschaftsstadt auf dem Oberen Eselsberg geworden. Zur Wissenschaftsstadt gehören neben Universität und Fachhochschule mehrere assoziierte Institute, zahlreiche Kliniken sowie bedeutende Forschungs- und Entwicklungszentren der Industrie, u. a. von DaimlerChrysler, Siemens und Nokia. Insgesamt sind in der 1987 auf Initiative der Universität gegründeten Wissenschaftsstadt rund 8000 hochwertige Arbeitsplätze entstanden. Die Universität zählt derzeit 7200 Studierende in den Fakultäten Medizin, Naturwissenschaften, Informatik, Ingenieurwissenschaften sowie Mathematik und Wirtschaftswissenschaften. Forschungsschwerpunkte sind Lebenswissenschaften und Medizin, Informations- und Kommunikationstechnologien, Bio- und Nanomaterialien sowie Finanzdienstleistungen und ihre mathematische Methodik. An ihr lehren derzeit 230 Professoren.