Neigung zur Leberzirrhose wird vererbt

Jahr für Jahr sterben in Deutschland 14.000 Menschen an einer Leberzirrhose. Durch Viren oder Alkoholmissbrauch kommt es dabei zu einer chronischen Entzündung, wodurch die Leber mehr und mehr vernarbt. Mediziner der Universität Bonn und der RWTH Aachen haben nun ein Gen identifiziert, das darüber entscheidet, wie schnell die Vernarbung voranschreitet. Dadurch konnten sie ein kleines Eiweißmolekül herstellen, das zumindest bei Mäusen die Entstehung einer Zirrhose verzögert. Die Ergebnisse erscheinen in der August-Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Genetics, sind aber bereits online abrufbar http://dx.doi.org/10.1038/ng1599).

Häufig sind es Hepatitis-Viren, die den gefährlichen Vernarbungs-Prozess in Gang setzen: Mitunter gelingt es dem Immunsystem nicht, die Eindringlinge dauerhaft zurückzuschlagen. Immer wieder kommt es dann in der Leber zu kleinen Scharmützeln – die Entzündung wird chronisch. Dabei gehen mehr und mehr Leberzellen zu Grunde und werden durch Narbengewebe ersetzt. Endstadium einer derartigen „Fibrose“ (Lebervernarbung) ist die Zirrhose. Bei den 25- bis 40jährigen ist sie unter allen Krankheiten die zweithäufigste Todesursache.

Wie schnell eine Fibrose voranschreitet, hängt zum Einen vom Lebenswandel ab: Wer unter einer chronischen Hepatitis leidet und zudem noch regelmäßig Alkohol trinkt, erhöht sein Zirrhose-Risiko dramatisch. Es gibt aber auch Hinweise darauf, dass genetische Einflüsse die Fibrose beeinflussen. Welche Erbanlagen die Vernarbung begünstigen, war allerdings bislang unbekannt.

Das Forscherteam um Professor Dr. Frank Lammert an der Bonner Medizinischen Klinik I und Professor Dr. Siegfried Matern am Universitätsklinikum Aachen hat nun ein bisher unbekanntes Gen identifiziert, das die Bildung einer Zirrhose begünstigt. Fündig wurden die Forscher allerdings nicht direkt beim Menschen: Sie kreuzten Mäuse, bei denen die Leber nach einer Vergiftung sehr schnell vernarbt, mit Tieren, deren Leber unempfindlicher ist. Auch die Nachkommen zeigten eine unterschiedliche Fibrose-Neigung. Die Mediziner nahmen das Mäuse-Erbgut daher genauer unter die Lupe. Dabei stießen sie auf einen Kandidaten, der für die unterschiedliche Vernarbungsgeschwindigkeit verantwortlich sein konnte: Das Gen für den so genannten „Komplementfaktor 5“ (C5).

„Wir haben dann gezielt Mäuse untersucht, die kein C5 bilden können“, erklärt Sonja Hillebrandt aus Lammerts Arbeitsgruppe. „Bei diesen Tieren schritt die Lebervernarbung nur noch langsam voran. Wenn wir jedoch ein künstliches Chromosom mit einem funktionsfähigen C5-Gen in die Mäuse einschleusten, entwickelten die Tiere eine ausgeprägte Fibrose.“ Inzwischen wissen die Wissenschaftler auch, warum: C5 kann an die so genannten Sternzellen in der Leber andocken und sie so zur Produktion von Narbengewebe anregen. „C5 ist ein Protein des angeborenen Immunsystems, das der Körper bei Krankheiten ausschüttet und das eine starke Entzündungsreaktion hervorruft“, sagt Lammert. „In der Regel ist das auch gewünscht: Je stärker die Entzündung, desto besser gelingt es unserem Immunsystem in der Regel, mit Krankheitserregern fertig zu werden.“ Wenn der Infekt chronisch wird, kann eine starke Entzündungsreaktion jedoch auf die Dauer mehr Schaden anrichten, als sie nutzt.

Menschen verfügen ebenfalls über den Komplementfaktor 5. „Wir haben daher überprüft, ob das C5-Gen auch hier Auswirkungen auf die Vernarbung der Leber hat“, erläutert Lammert. Dazu untersuchten die Mediziner Patienten mit einer chronischen Hepatitis C-Infektion der Leber. Wieder wurden sie fündig: Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose war das C5-Gen häufig in charakteristischer Weise verändert.

Wirkstoff verhindert Vernarbung in der Maus

Die Ergebnisse der jetzt veröffentlichten Studie eröffnen neue Chancen, die Ausbildung der Leberzirrhose zumindest zu verzögern. So ist es dem Forscherteam bereits gelungen, ein Mini-Eiweiß zu konstruieren, das die C5-Andockstellen auf den Sternzellen der Leber blockiert. In Mäusen konnten sie so die Narbenbildung deutlich verlangsamen. Dieses Prinzip könnte sich eventuell auch auf Patienten mit Leberzirrhose und Vernarbungen anderer Organe wie der Lunge und der Niere übertragen lassen.

Die Behandlung von Kranken mit Leberzirrhose ist ein Schwerpunkt der von Professor Dr. Tilman Sauerbruch geleiteten Medizinischen Klinik I. Die Studien werden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft und das Kompetenznetz Hepatitis des Bundesministeriums für Bildung und Forschung unterstützt.

Kontakt:
Professor Dr. Frank Lammert
Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum Bonn
Telefon: 0228/287-1209
E-Mail: frank.lammert@ukb.uni-bonn.de