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Lapatinib – Tyrosinkinase-Inhibitor mit hoher First-line-Aktivität beim Mammakarzinom

09.06.2005


41. Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie



Lapatinib ist ein neuer oraler Tyrosinkinase-Hemmer mit vielversprechenden Therapieergebnissen, erläuterte Prof. George Sledge, Indianapolis/USA anlässlich der diesjährigen ASCO-Jahrestagung in Orlando. Als First-line-Monotherapie erreicht Lapatinib bei Patientinnen mit fortgeschrittenem und metastasiertem, Erb1- und ErbB2-überexprimierendem Mammakarzinom eine Ansprechrate von 35%. Es traten keine schweren Nebenwirkungen auf. Die kardiale Verträglichkeit war gut.



Laut Sledge könnte Lapatinib zukünftig eine wichtige Therapieoption für die First-line-Behandlung von Patientinnen mit ErbB1/2-überexprimierendem Mammakarzinom sein. Gegenüber dem bereits zugelassenen monoklonalen Antikörper Trastuzumab hat Lapatinib den Vorteil, nicht nur die Aktivität des ErbB2-Rezeptors (HER2/neu), sondern auch jene des ErbB1-Rezeptors (EGFR) zu blockieren. Beide Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle beim Tumorwachstum, der Tumorinvasion und der Metastasierung. Lapatinib greift auf zwei Wegen in die Signaltransduktionskaskade der Tumorzellproliferation ein. Einen weiteren Vorteil von Lapatinib sieht Sledge in der oralen Gabe, die für die Patienten wesentlich angenehmer ist als eine Infusion und die Behandlung erleichtert.

Lapatinib – hohe First-line-Aktivität

Die Ergebnisse der randomisierten Phase II-Studien bestätigen sowohl die gute Verträglichkeit als auch eine hohe Wirksamkeit von Lapatinib. 130 Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und zum Teil ausgeprägter – auch viszeraler - Metastasierung werden randomisiert und mit zwei verschiedenen Dosierungen - 1.500 mg pro Tag oder 500 mg/BID Lapatinib – jeweils über mindestens zwölf Wochen behandelt. 33% der Patientinnen waren adjuvant und/oder neoadjuvant vorbehandelt. Von den in einer Zwischenanalyse ausgewerteten 40 Patientinnen erreichten 14 (35%) eine objektive Tumorremission (Tumorregression > 30%), bei weiteren 14 Patientinnen (35%) stabilisierte sich die Erkrankung vorübergehend, so dass insgesamt 70% der Patientinnen von der Behandlung mit Lapatinib profitierten. Ein unabhängiges Expertengremium bestätigte die Ergebnisse. Bei insgesamt sehr guter Verträglichkeit - schwere Grad 3-4 Nebenwirkungen traten nicht auf - ergaben sich leichte Vorteile für die niedrigere Dosis. Am häufigsten klagten die Patientinnen über Hautveränderungen – Juckreiz, trockene Haut, Ausschlag, Akne – sowie Diarrhö, die jeweils mild bis moderat ausgeprägt waren.

Lapatinib/Trastuzumab – Synergien nutzen

Präklinische Untersuchungen weisen auf synergistische Effekte zwischen Lapatinib und Trastuzumab hin, die sich jetzt in einer Phase I-Dosiseskalationsstudie klinisch bestätigten. Trotz zum Teil intensiver Vorbehandlung, unter anderem mit einer Trastuzumab-haltigen Therapie, erreichten 22% (6/27) der Patientinnen unter Lapatinib/Trastuzumab eine objektive Remission, bei vier weiteren Patientinnen stabilisierte sich die Erkrankung für mindestens sechs Monate. Auf keinem Dosislevel kam es zu einem symptomatischen Abfall der LVEF. Als Dosierung für weitere Phase II/III-Studien empfehlen die Autoren 1.000 mg/Tag Lapatinib plus Trastuzumab in der Standarddosierung (Loading-Dosis 4mg/kg → 2mg/kg/Woche).

Prädiktive Marker für ein Therapieansprechen identifizieren

Die Studiengruppe um Blackwell et al., konnte zeigen, dass Trastuzumab-refraktäre Mammakarzinom-Patientinnen mit Östrogen- und Progesteron-positivem und ErbB1-überexprimierendem Tumor bevorzugt auf Lapatinib ansprechen. Dies ist ein erster Schritt, vor Therapiebeginn Biomarker zu identifizieren, die als Prädiktoren für ein Therapieansprechen dienen. Davon unabhängig bestätigte sich die gute Wirksamkeit von Lapatinib bei Patientinnen mit metastasiertem, ErbB1/2-überexprimierendem Mammakarzinom. Trotz zum Teil weit fortgeschrittener Erkrankung und intensiver Vorbehandlung – auch mit Trastuzumab – waren nach 16 Wochen noch 7 von derzeit 19 auswertbaren Patientinnen progressionsfrei.

Sonja Luz | GlaxoSmithKline
Weitere Informationen:
http://www.glaxosmithkline.de
http://www.brustkrebs-studien.com

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