Zelltod und Transkription: eine gefährliche Liaison

Unter Transkriptionsfaktoren versteht man eine große Gruppe von Eiweißen (Proteinen) des Zellkerns, die an die Steuerelemente von Genen binden und deren Aktivität kontrollieren. Viele dieser Transkriptionsfaktoren sind als sog. „Onko-Proteine“ beschrieben worden. Das heißt, dass sie ganz wesentlich an der Entartung normaler Zellen zu Krebszellen beteiligt sind. Andere Transkriptionsfaktoren wiederum wirken als „Tumorsuppressoren“, deren Verlust zur Entstehung von Krebszellen und Tumoren führt. Zu beiden Gruppen gehören offenbar die NFAT-Transkriptionsfaktoren, deren Struktur und Funktion in unserer Abteilung intensiv studiert wird.

NFAT (die Abkürzung des englischen Fachausdrucks `Nuclear Factor of Activated T Cells`)-Transkriptionsfaktoren sind vor allem in T-Lymphozyten, einer Klasse weißer Blutkörperchen, aktiv. Dort steuern sie die Produktion von Lymphokinen. Dies sind Botenstoffe, die die Immun(Körper)-Abwehr kontrollieren. NFAT-Faktoren kontrollieren jedoch auch den Zelltod von T-Lymphozyten. Es ist bekannt, dass ein verzögerter oder gar ausbleibender Zelltod oft zur Entstehung von Krebszellen beiträgt. Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Serfling fand, dass die meisten der NFAT-Eiweiße den Zelltod von T-Lymphozyten beschleunigen. Andererseits gibt es jedoch bestimmte NFAT-Eiweiße – und vor allem solche, die vom nfatc1-Gen synthetisiert werden – die dem Zelltod entgegen (d.h. anti-apoptotisch) wirken und so aller Wahrscheinlichkeit nach Onko-Proteine darstellen.

Interessanterweise werden nun diese anti-apoptotischen NFATc1-Proteine induzierbar synthetisiert, alle anderen NFATc1-Proteine jedoch nicht. Maßgeblich daran beteiligt ist ein Steuerelement, ein induzierbarer Promotor, des nfatc1-Gens, dessen Aktivität wiederum durch NFAT-Faktoren kontrolliert wird. Wir nehmen an, dass diese „Autoregulation“ der NFATc1-Synthese, die in T-Lymphozyten in kürzester Zeit zu sehr hohen NFATc1-Konzentrationen führt, an der Entstehung von Krebszellen und damit an der Entstehung von Lymphomen (d.h. Lymphdrüsenkrebs) ganz wesentlich beteiligt ist. Hinweise dafür sind (1.) die aberrante NFATc1-Synthese in vielen menschlichen Lymphomen, (2.) die verstärkte Bildung von Lymphomen in Mäusen, in denen nfatc-Gene zerstörte wurden, und (3.) die Beeinflussung der NFATc1-Autoregulation durch Krebsviren, wie durch HTLV-1. Die molekularen Mechanismen der NFATc1-Autoregulation und ihre Bedeutung für die Lymphomenstehung beim Menschen werden in unserer Arbeitsgruppe intensiv untersucht. Ihre genaue Kenntnis sollte die Entwicklung kausaler Therapien fördern, die eine gezielte Heilung dieser Erkrankungen ermöglichen.

Kontakt:
Prof.Dr.Edgar Serfling
Pathologisches Institut
Josef-Schneider-Str.2
97080 Würzburg
Tel. 0931 / 201-47431
Fax 0931 / 201-47131
serfling.e@mail.uni-wuerzburg.de

Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 300.000,–€.

Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 150 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers zurück, der 1973 verstorben ist.