Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Fatale Proteinfaltungen - Kupfer und die Entstehung von Alzheimer

04.04.2003


Erinnern, Lernen, Urteilen - verschiedene intellektuelle Fähigkeiten nehmen im Verlauf der Alzheimerkrankheit drastisch ab, die Persönlichkeit verfällt. Ursache sind fortschreitende Zerstörungen von Gehirnzellen und zunehmende Fehler weiterer Nervenzellen bei der Signalverarbeitung. Die Frage, ob die charakteristischen Amyloid-Plaques dafür verantwortlich oder nur Begleiterscheinungen sind, ist für Prof. Dr. rer. nat. Gerd Multhaup vom Institut für Biochemie der Freien Universität Berlin noch nicht entschieden. Der Molekularbiologe nahm zum Ende letzten Jahres den Ruf an die Freie Universität an und erforscht die Entstehungsprozesse der Alzheimerdemenz. Dabei gelang ihm unlängst der Nachweis, dass der Kupferstoffwechsel entscheidenden Einfluss hat. Multhaup ist Sprecher des bundesweiten Schwerpunktprojektes Alzheimer (SPP 1085), einer DFG-geförderten Initiative zur Bekämpfung der Krankheit.



Die Entstehung der Amyloid-Plaques gleicht einer Molekülkaskade. Ausgangspunkt ist das Amyloid-Vorläuferprotein (APP, amyloid precursor protein). Es sitzt in den Plasmamembranen der meisten Zellen, jedoch am häufigsten im Gehirn. Hier unterstützt es verschiedene Funktionen von Nervenzellen. APP kann von drei Enzymen, den alpha-, beta- und gamma-Sekretasen, zerschnitten werden. Dabei wird entschieden, ob die Spaltprodukte am weiteren Ablauf beteiligt sind. Die alpha-Sekretase zerlegt das APP in Bruchstücke, die keine Nervenzellschäden verursachen. Dagegen trennen die beiden anderen Enzyme das für Alzheimerdemenz entscheidende APP-Stück heraus. Dieses Amyloid-beta (A-beta) genannte Peptid hat eine für den Körper schädliche (beta-)Faltblattstruktur. "Alzheimer ist eine Proteinfaltungskrankheit - die Zelle muss A-beta loswerden, es wird in den Plaques abgelagert", erklärt der Wissenschaftler und ergänzt: "Eigentlich sind Alzheimerplaques Müllhaufen."

... mehr zu:
»APP »Enzym


Doch der folgenschwere Verlauf wird bei den meisten Menschen auf natürliche Weise verhindert. Auch hierbei spielt die Molekülform eine entscheidende Rolle. APP sitzt meistens als Zwillingsmolekül (Dimer) in den Plasmamembranen. Auch das herausgeschnittene A-beta ist ein Dimer. Und genau diese Doppelkonstellation ist ein Risikofaktor. Bereits vor der Plaquebildung können A-beta-Dimere Nervenzellen schädigen. Jedes der dimeren APP-Moleküle besitzt aber auch eine Kupferbindungsstelle. Die Verbindung mit dem Metallion verwandelt APP in ein Einzelmolekül (Monomer) und präsentiert in dieser Form die Schnittstelle für die alpha-Sekretase. Sie zerlegt APP so, dass kein schädliches A-beta-Peptid entstehen kann. Allerdings eignet sich die alpha-Sekretase nicht als Medikament, denn, so Gerd Multhaup, "kein Enzym wird von der Zelle produziert, um nur eine Molekülart zu spalten, es gibt immer Nebenwirkungen".

André Kemmling und Andreas Simons, beide Doktoranden bei Prof. Multhaup, konnten in Zellkulturen und mit gereinigtem Protein nachweisen, dass durch Kupferzugabe aus den APP-Dimeren monomere Proteine werden. Diese In-vitro-Untersuchungen sollten mit mehreren Mauslinien reproduziert werden. Dazu wurden normale Mäuse mit transgenen Artgenossen verglichen, die menschliches APP besitzen. Die genetisch veränderten Nager bilden etwa sechs- bis achtmal mehr A-beta und bekommen ohne Behandlung nach sechs Monaten (Weibchen) beziehungsweise neun Monaten (Männchen) Amyloid-Plaques. Die Mäuse aus beiden Gruppen erhielten während der dreimonatigen Versuchsphase entweder nur eine Zuckerlösung oder das Zuckerwasser plus Kupfer.

Die eindeutigen Ergebnisse haben Gerd Multhaup überrascht, denn die Erwartungen aus den In-vitro-Experimenten wurden übertroffen: Während die meisten APP-Mäuse, die humanes A-beta bilden und nur Zuckerlösung bekamen, im Verlauf der Studie starben, war die Überlebensrate bei Kupferzugabe fast genauso hoch wie bei den normalen Mäusen, die kein menschliches APP bilden. Aber es wurde auch weniger A-beta gebildet, das den Hauptbestandteil der Plaques darstellt. Die transgenen Mäuse hatten im Gegensatz zu den anderen Tieren einen Kupfermangel, der sich messbar auf die biologische Aktivität von Enzymen auswirkte, die Kupfer als wichtigen Co-Faktor brauchen. Die Kupferzugabe konnte den Mangel bei den transgenen Tieren wieder ausgleichen.

Gerd Multhaup ist auch Mitbegründer einer Biotech-Firma, in der unter anderem nach den therapeutischen Möglichkeiten des Kupfers geforscht wird. Weil es aber Menschen mit einer genetischen Veranlagung für Kupferstoffwechsel-Störungen wie die Wilsonkrankheit gibt, soll das Metall nicht direkt verwendet werden. Vielmehr sollen Substanzen gefunden werden, die an die gleiche Stelle im APP binden und genauso die A-beta-Bildung verhindern.

Der Nachweis, dass Amyloid-Vorläuferproteine überwiegend als Dimere in den Membranen sitzen und auch deren Amyloid-beta-Peptide diese Molekülstruktur haben, gelang Multhaup und seiner Arbeitsgruppe mithilfe eines speziell in Kaninchen entwickelten Antikörpers. Ob auch er APP in die monomere Form verwandeln kann, soll jetzt untersucht werden. Damit sollte dann auch die Möglichkeit der passiven Immunisierung gegeben sein.

von Matthias Manych

Literatur:
Simons, A. et al., Biochemistry 41, 9310-9320, 2002.
Scheuermann, S. et al., J. Biol. Chem. 276, 33923-33929, 2001.
Strausak, D. et al., Brain Res Bull, 55, 175-185, 2001.

Weitere Informationen erteilt Ihnen gern:
Prof. Dr. Gerd Multhaup, Institut für Biochemie der Freien Universität Berlin, Thielallee 63, 14195 Berlin, Tel.: 030 / 838-52905, E-Mail: multhaup@chemie.fu-berlin.de

Ilka Seer | idw

Weitere Berichte zu: APP Enzym

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Medizin Gesundheit:

nachricht Wachablösung im Immunsystem: wie Dendritische Zellen ihre Bewaffnung an Mastzellen übergeben
16.11.2017 | Universitätsklinikum Magdeburg

nachricht Wie Lungenkrebs zur Entstehung von Lungenhochdruck führt
16.11.2017 | Justus-Liebig-Universität Gießen

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Medizin Gesundheit >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Kleine Strukturen – große Wirkung

Innovative Schutzschicht für geringen Verbrauch künftiger Rolls-Royce Flugtriebwerke entwickelt

Gemeinsam mit Rolls-Royce Deutschland hat das Fraunhofer-Institut für Werkstoff- und Strahltechnik IWS im Rahmen von zwei Vorhaben aus dem...

Im Focus: Nanoparticles help with malaria diagnosis – new rapid test in development

The WHO reports an estimated 429,000 malaria deaths each year. The disease mostly affects tropical and subtropical regions and in particular the African continent. The Fraunhofer Institute for Silicate Research ISC teamed up with the Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology IME and the Institute of Tropical Medicine at the University of Tübingen for a new test method to detect malaria parasites in blood. The idea of the research project “NanoFRET” is to develop a highly sensitive and reliable rapid diagnostic test so that patient treatment can begin as early as possible.

Malaria is caused by parasites transmitted by mosquito bite. The most dangerous form of malaria is malaria tropica. Left untreated, it is fatal in most cases....

Im Focus: Transparente Beschichtung für Alltagsanwendungen

Sport- und Outdoorbekleidung, die Wasser und Schmutz abweist, oder Windschutzscheiben, an denen kein Wasser kondensiert – viele alltägliche Produkte können von stark wasserabweisenden Beschichtungen profitieren. Am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) haben Forscher um Dr. Bastian E. Rapp einen Werkstoff für solche Beschichtungen entwickelt, der sowohl transparent als auch abriebfest ist: „Fluoropor“, einen fluorierten Polymerschaum mit durchgehender Nano-/Mikrostruktur. Sie stellen ihn in Nature Scientific Reports vor. (DOI: 10.1038/s41598-017-15287-8)

In der Natur ist das Phänomen vor allem bei Lotuspflanzen bekannt: Wassertropfen perlen von der Blattoberfläche einfach ab. Diesen Lotuseffekt ahmen...

Im Focus: Ultrakalte chemische Prozesse: Physikern gelingt beispiellose Vermessung auf Quantenniveau

Wissenschaftler um den Ulmer Physikprofessor Johannes Hecker Denschlag haben chemische Prozesse mit einer beispiellosen Auflösung auf Quantenniveau vermessen. Bei ihrer wissenschaftlichen Arbeit kombinierten die Forscher Theorie und Experiment und können so erstmals die Produktzustandsverteilung über alle Quantenzustände hinweg - unmittelbar nach der Molekülbildung - nachvollziehen. Die Forscher haben ihre Erkenntnisse in der renommierten Fachzeitschrift "Science" publiziert. Durch die Ergebnisse wird ein tieferes Verständnis zunehmend komplexer chemischer Reaktionen möglich, das zukünftig genutzt werden kann, um Reaktionsprozesse auf Quantenniveau zu steuern.

Einer deutsch-amerikanischen Forschergruppe ist es gelungen, chemische Prozesse mit einer nie dagewesenen Auflösung auf Quantenniveau zu vermessen. Dadurch...

Im Focus: Leoniden 2017: Sternschnuppen im Anflug?

Gemeinsame Pressemitteilung der Vereinigung der Sternfreunde und des Hauses der Astronomie in Heidelberg

Die Sternschnuppen der Leoniden sind in diesem Jahr gut zu beobachten, da kein Mondlicht stört. Experten sagen für die Nächte vom 16. auf den 17. und vom 17....

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Tagung widmet sich dem Thema Autonomes Fahren

21.11.2017 | Veranstaltungen

Neues Elektro-Forschungsfahrzeug am Institut für Mikroelektronische Systeme

21.11.2017 | Veranstaltungen

Raumfahrtkolloquium: Technologien für die Raumfahrt von morgen

21.11.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Neue Gene für das Risiko von allergischen Erkrankungen entdeckt

21.11.2017 | Studien Analysen

Wafer zu Chip: Röntgenblick für weniger Ausschuss

21.11.2017 | Informationstechnologie

Nanopartikel helfen bei Malariadiagnose – neuer Schnelltest in der Entwicklung

21.11.2017 | Biowissenschaften Chemie