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Suche nach einem Therapieansatz gegen Lungenhochdruck

18.07.2008
Wissenschaftler identifizieren einen Rezeptor, der an der Entstehung von Lungenhochdruck beteiligt ist

Noch vor gut einem Jahrzehnt verlief die Lungenhochdruck-Erkrankung fast immer tödlich. Wenn überhaupt, konnte nur eine Lungentransplantation helfen. Inzwischen stehen verschiedene Therapieverfahren zur Verfügung, doch diese lindern nur Symptome und bekämpfen nicht die Ursache. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim und der Justus-Liebig-Universität in Giessen haben nun einen Rezeptor identifiziert, der an der Entstehung des Lungenhochdrucks beteiligt ist und einen Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Therapien darstellen könnte. (American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 15. Juli 2008)


Die Abbildung zeigt einen Gewebeschnitt durch Lungenarterien von Ratten, bei denen über einen Zeitraum von vier Wochen pharmakologisch Lungenhochdruck ausgelöst wurde. Die braune Färbung im linken Schnitt weist auf das Vorhandensein von EP4-Rezeptoren hin. Dagegen ist die Expression der IP-Rezeptoren stark reduziert (rechts). Das Forscherteam schließt daraus, dass die EP4- und nicht die IP-Rezeptoren der Anknüpfpunkt für die Behandlung des Lungenhochdrucks mit Prostanoiden sind.
Bild: MPI für Herz- und Lungenforschung

Ursache für die auch als arterielle pulmonale Hypertonie bezeichnete Krankheit, die verhältnismäßig häufig bei jungen Menschen vorkommt, sind chronische Umbauprozesse in der Wand der Lungenarterien: Die Zellen der Gefäßwand teilen sich unkontrolliert, was zu einer Zunahme der Wanddicke und damit einer Verengung der Gefäße führt. Die Folge ist eine krankhafte Steigerung des Blutdrucks in den Lungengefäßen. Auslöser für die Verdickung der Gefäßwände ist unter anderem ein zu niedriger Prostazyklin-Spiegel im Blut der Patienten. "Diese Substanz ist aber für die Gefäßerweiterung zuständig", sagt Ralph Schermuly, Arbeitsgruppenleiter in der Abteilung von Werner Seeger am Max-Planck-Institut in Bad Nauheim.

Fehlt dieses natürliche Prostanoid, so werden die Gefäße eng gestellt. Herkömmliche Medikamente, in der Regel verschiedene Prostanoide, bewirken durch Erweiterung der Lungengefäße eine Absenkung des Blutdrucks und verbessern so den Gasaustausch in der Lunge. Allerdings sei der Wirkmechanismus noch immer umstritten, so Schermuly. Bisher ging man davon aus, dass die Regulation des Gefäßtonus (Spannungszustand der Gefäßwand) über eine spezifische Andockstelle, den Prostazyklin- bzw. IP-Rezeptor abläuft. Die Bad Nauheimer Forscher konnten das nun in ihrer Studie widerlegen: Sie stellten fest, dass der Rezeptor - sowohl bei Patienten selbst als auch im Tiermodell - herunterreguliert ist, also im Falle des Lungenhochdrucks gar nicht ausreichend zur Verfügung steht.

Das Forscherteam suchte daraufhin nach einem alternativen Rezeptor. Fündig wurden sie wiederum sowohl bei Patienten als auch im Tierexperiment: Die Expression des EP4-Rezeptors, ebenfalls eine wichtige Andockstelle für die Prostanoide, ist im Gegensatz zum IP-Rezeptor bei der Lungenhochdruckerkrankung nicht vermindert und steht deshalb als Bindungspartner für den Wirkstoff weiter uneingeschränkt zur Verfügung. Zudem konnten die Wissenschaftler mit Hilfe eines pharmakologischen Experiments an glatten Ratten-Gefäßmuskelzellen den zugrunde liegenden Mechanismus identifizieren: "Das Andocken des Prostanoids an den EP4-Rezeptor führt zu einem Anstieg einer wichtigen regulatorischen Verbindung, des cAMP", erklärt Schermuly. Zyklisches Adenosin-Monophosphat (cAMP) ist an der Regulation der Aktivität glatter Muskelzellen beteiligt - eine Erhöhung seiner Konzentration zieht eine Erweiterung der Blutgefäße nach sich. "Und das ermöglicht dann eine Verringerung des Blutdrucks", resümiert Schermuly.

Der Grund dafür, dass herkömmliche Prostanoide trotz des offensichtlich Mangels an Andockstellen einen therapeutischen Effekt haben, könnte darauf zurückzuführen sein, dass sie auch andere Prozesse beeinflussen: "Denkbar wäre ein antithrombitischer Effekt oder auch die Möglichkeit, dass weniger stark geschädigte Gefäße mit mehr Rezeptoren noch auf den Wirkstoff ansprechen", so der Max-Planck-Wissenschaftler. Der EP4-Rezeptor dürfte allerdings bei Lungenhochdruck-Patienten der entscheidende Ansatzpunkt für eine effektive Therapie sein, da sind sich die Wissenschaftler sicher. Und damit gibt es auch neue Optionen für die Entwicklung von Wirkstoffen: Diese sollten gezielt über den EP4-Rezeptor eine Absenkung des Hochdrucks in den Lungengefäßen bewirken.

[MH/CB]

Originalveröffentlichung:

Ying-Ju Lai, Soni Savai Pullamsetti, Eva Dony, Norbert Weissmann, Ghazwan Butrous, Gamal-Andre Banat, Hossein Ardeschir Ghofrani, Werner Seeger, Friedrich Grimminger and Ralph Theo Schermuly
Role of the Prostanoid EP4 Receptor in Iloprost-mediated Vasodilatation in Pulmonary Hypertension

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol 178, 188-196; 15. Juli 2008

Dr. Bernd Wirsing | Max-Planck-Gesellschaft
Weitere Informationen:
http://www.mpg.de

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