Mit DNA gegen Prionen vorgehen

Lancet, 20. Juli 2002/ Erfolgreiche Therapie bei Mäusen könnte bald bei

Creutzfeldt-Jakob-Erkrankungen eingesetzt werden

München, 19. Juli 2002 – Krankmachende Prionen rufen im Körper keine Immunantwort hervor. „Eine Ursache könnte sein, dass Prionen aus körpereigenen Proteinen bestehen und nicht über genetisches Material in Form von Nukleinsäuren, etwa DNA, verfügen“, meint Professor Hans Kretzschmar vom Institut für Neuropathologie der LMU. „Wir haben Mäuse, die mit Prionen infiziert sind, experimentell mit einer bestimmten DNA behandelt – und damit die Überlebenszeit der Tiere dramatisch verlängert. Diese Therapie könnte bald auch gegen humane Prionkrankheiten, vor allem die akzidentell übertragene Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, eingesetzt werden.“ (Lancet, 20. Juli 2002) Verwendet wurden DNA-Stücke mit charakteristischer Sequenz, so genannte CpG Oligodesoxynukleotide (CpG ODN). Sie sind – anders als ihre Gegenstücke in den menschlichen Zellen – nicht methyliert, also nicht chemisch verändert, und werden deshalb wohl vom Körper als fremd erkannt. Die CpG ODN sind seit langem als immunstimulierend bekannt und werden auch für Therapien gegen Krebs und Allergien sowie als Zusatz für Impfstoffe erprobt.

In den von Kretzschmar und Shneh Sethi von der LMU sowie Hermann Wagner Wagner von der TU München und der US-amerikanischen Firma Coley Pharmaceuticals durchgeführten Experimenten wurden Gruppen von je acht Mäusen in der Bauchhöhle mit Prionen infiziert. Wurden die Tiere gleichzeitig oder sieben Stunden später mit CpG ODN behandelt, überlebten sie um 38% länger (250-253 Tage) als die unbehandelten Mäuse (181-183 Tage). Wurden CpG ODN über drei Wochen täglich gegeben, zeigten die behandelten Nager bis 330 Tage nach Infektion keine Krankheitszeichen. „Die wahrscheinlichste Erklärung für diesen Effekt ist die Stimulation von Zellen des angeborenen oder „innaten“ Immunsystems, also Makrophagen, dendritische Zellen und natürliche Killerzellen“, berichtet Kretzschmar.

Die CpG ODN haben schon eine lange Karriere als potentiell potente Immunstimulantien hinter sich. In den 1890er Jahren bemerkte der New Yorker Knochenchirurg William B. Coley, dass ein Krebspatient, der gleichzeitig an einer Hautinfektion litt, wieder genas. Coley schrieb die Heilung von der Tumorerkrankung den Bakterien zu und behandelte in den Folgejahren fast 900 Krebspatienten mit „Coley´s Toxin“, einer groben Mischung aus bakteriellen Bestandteilen – wobei nach seinen Angaben etwa 40 Prozent wieder genesen sein sollen.

Erst um 1980 wurde gezeigt, dass die immunstimulierende Wirkung auf die bakterielle Erbsubstanz zurückzuführen ist, und zwar auf Abschnitte in der DNA, die vor allem aus zwei ihrer vier Bausteine bestehen – die so genannten CpG-Inseln. Entsprechende Sequenzen der Erbsubstanz in menschlichen Zellen sind stark methyliert, also chemisch verändert. Dringen Bakterien in den Körper ein, erkennt das Immunsystem sie unter anderem wegen der nichtmethylierten DNA als fremd. Selbst die nackte Erbsubstanz kann eine starke Immunantwort hervorrufen.

„Die Experimente an den mit Prionen infizierten Mäusen haben gezeigt, dass CpG ODN ein großes Potential für eine Therapie nach der Infektion haben – und zwar wenn sie kurz nach der Infektion verabreicht werden“, so Kretzschmar. „Weitere Tests müssen jetzt zeigen, ob unerwünschte Wirkungen zu beobachten sind, etwa Autoimmunreaktionen, und ob die Therapie auch Wirkung zeigt, wenn sie vor oder längere Zeit nach der Infektion eingesetzt wird.“ Forscher setzen in vielen Bereichen Hoffnung auf die immunstimulierende Wirkung der CpG ODN – etwa in der Behandlung von Krebs, Allergien und der Entwicklung neuer Impfstoffe.

Über kleine Abwandlungen in der DNA-Sequenz der CpG ODN erreichen manche Forscher ein „Feintuning“ der Therapie: Je nach Abfolge der Bausteine in der Erbsubstanz werden nur bestimmte Immunzellen aktiviert, und damit die Art der Immunantwort kontrolliert. Die CpG ODN ahmen bakterielle DNA nach, was sie in den Augen mancher Forscher zu einem optimalen Therapeutikum macht: Denn zur Abwehr von Erregern sei das Immunsystem überhaupt erst entstanden. „In therapeutischen Versuchen haben die CpG ODN bislang keine negativen Wirkungen gezeigt“, berichtet Kretzschmar. „Sie könnten also vielleicht bald als Therapeutikum bei Prionkrankheiten in Beracht kommen.“

Ansprechpartner:

Prof. Dr. Hans A. Kretzschmar, Institut für Neuropathologie
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