Smac-Peptide regen die zelluläre Selbstmordbereitschaft an

Zur Apoptose konditionieren
Smac-Peptide regen die zelluläre Selbstmordbereitschaft an
Krebs ist eine der führenden Todesursachen in den Industrieländern. Trotz der Entwicklung von neuen Krebsmedikamenten und intensiven, multimodalen Therapieprotokollen ist die Resistenz von vielen Tumoren gegenüber derzeitigen Behandlungsstrategien ein großes Problem. Die meisten Krebstherapien einschließlich Chemotherapie wirken dadurch, dass sie in Tumorzellen Apoptose, ein zelleigenes Selbstmordprogramm, auslösen. Neue Therapieansätze, die die Überlebenschancen von Krebspatienten verbessern sollen, müssen daher Strategien einschließen, die unter Nutzung dieser Mechanismen spezifisch auf die Resistenz von Tumoren zielen.

Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin, Direktor der Universitätskinderklinik Ulm, hat in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Michael Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, herausgefunden, daß eine Blockade des zelleigenen Selbstmordprogramms durch das sogenannte Smac-Protein aufgehoben und damit die Resistenz von Tumoren überwunden werden können. Smac sensitiviert resistente Tumoren für den durch Chemotherapie oder zytotoxische Moleküle wie TRAIL ausgelösten Zelltod. Die von PD Dr. Simone Fulda und Prof. Debatin gezielt entwickelten zellgängigen Smac-Peptide sind imstande, die Antitumor-Wirksamkeit von TRAIL gegenüber verschiedenen humanen Tumoren entscheidend zu verstärken. Durch Experimente in einem Tumormodell für bösartige Hirntumoren (Gliome) an der Maus in vivo wird die mögliche klinische Bedeutung dieser Entdeckung belegt. Mittels kombinierter Behandlung mit Smac-Peptiden und TRAIL ist es Dr. Wolfgang Wick und Prof. Weller (Tübingen) gelungen, eine vollständige Vernichtung des Tumors bei den Versuchstieren herbeizuführen. Alle so behandelten Mäuse überlebten ohne toxische Nebenwirkungen.

Da die Bösartigkeit von Krebs aus der Summe verschiedener genetischer und epigenetischer Veränderungen resultiert, reicht es in der Regel nicht aus, nur in einen einzigen Signalweg einzugreifen. Das von den Forschern entwickelte „Sensitizer/Inducer-Konzept“ eröffnet neue Perspektiven. Die Integration einer gezielten molekularen Therapie wie hier mit Smac-Agonisten in konventionelle Therapieprotokolle könnte künftig die Behandlung von Krebspatienten entscheidend verbessern. Durch die lokale oder systemische Gabe von Substanzen, die für Apoptose sensitivieren (wie Smac-Agonisten), in Kombination mit Apoptose-Induktoren (wie Chemotherapie) kann eine maximale Wirkung am Tumor erreicht werden. Denkbar ist auch, daß die Verwendung von zellgängigen Smac-Peptiden bzw. von kleinmolekularen Smac-Agonisten grundsätzliche Probleme derzeitiger Gentransferstrategien in der Tumortherapie überwindet, bei denen ein direkter Gentransfer in alle Tumorzellen erfolgen muss. Die Kombination von lokal applizierten Smac-Peptiden zusammen mit TRAIL oder Chemotherapie könnte ein neues Prinzip für die Behandlung von bösartigen Hirntumoren oder anderen therapieresistenten Tumoren darstellen.

Die Ergebnisse der Arbeit von Debatin/Fulda undWick/Weller werden in der August-Ausgabe der Zeitschrift „Nature Medicine“ veröffentlicht.