Angeborene Immunität und Darm-GvHD

Die Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD) ist dabei eine schwere und häufig lebensbedrohliche immunologische Komplikation, besonders wenn sie innere Organe wie Darm und Leber erfasst.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht am Beispiel der Darm-GvHD, wie die unspezifische Entzündung durch Auseinandersetzung mit Darmbakterien die gerichtete Immunreaktion der Spender-Immunzellen gegen den Darm beeinflussen und modulieren kann.

Die Transplantation blutbildender Stammzellen von einem gesunden Spender ist heute eine etablierte Methode, um Patienten mit Leukämien und anderen Erkrankungen des Knochenmarks oder Lymphsystems zu behandeln. Obwohl für die Transplantation Spender mit möglichst identischem Gewebsmuster gesucht werden und der Patient zusätzlich mit prophylaktischen Medikamenten, die das Immunsystem bremsen, behandelt wird, kommt es bei 30-50% der Patienten zu einer überschießenden Immunreaktion zwischen dem Spenderimmunsystem und dem Patienten.

Die Lymphozyten des Spenders können wichtige Organe wie Haut, Darm oder Leber als fremd erkennen und mit einer massiven Entzündung zerstören, dies wird als Spender-gegen-Empfänger Erkrankung oder Graft-versus-Host Disease (GvHD) bezeichnet. Besonders die gegen den Darm gerichtete GvHD kann für den Patienten lebensbedrohlich werden, so dass noch immer 15 bis 20% aller Patienten an dieser Komplikation versterben.

Unser Projekt versucht die Zusammenhänge bei der GvHD im Darm besser zu verstehen, um daraus hoffentlich auch neue Behandlungs- und Prophylaxestrategien entwickeln zu können: Es ist seit langem bekannt, dass im Darm eine kontinuierliche Auseinandersetzung des Immunsystems mit den natürlichen Darmbakterien erfolgt, die zunächst zu einer friedlichen Koexistenz führt. Wird das Darmgewebe aber verletzt oder wandern Bakterien duch die Zellwand ein, kommt es zu einer unspezifischen Entzündungsreaktion. Diese Entzündungsreaktion wird durch sog. Rezeptoren für Bakterienbestandteile reguliert. Unsere Gruppe konnte erstmals zeigen, dass genetische Defekte eines dieser Rezeptoren, des sog. NOD2/CARD15 Rezeptors, mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer schweren Darm-GvHD und daraus resultierender therapie-assoziierter Todesfälle einhergehen.

In einem ersten von der Wilhelm-Sander Stiftung geförderten Projekt, untersuchten wir, ob dieser Defekt die Zusammensetzung der Immunzellen in Biopsien von Patienten mit Darm-GvHD beeinflusst: Dabei ergab sich der überraschende Befund, dass bei Vorliegen eines Defekts im bakteriellen Abwehrmolekül NOD2/CARD15 und auch bei schwerer GvHD bestimmte Lymphozyten aus der Gruppe der sog. Helferzellen (CD4-Zellen) fehlen. Dies führte zu der Hypothese, dass die Darm-GvHD nicht einfach eine starke Vermehrung der Aktivierung aller Spenderlymphozyten ist, sondern vielmehr mit einem Verlust an Lymphozyten einhergeht, die normalerweise eine zu rasche und überschießende Entzündung verhindern (Abb.1).

In dem jetzt bewilligten Projekt soll nun die exakte Natur dieser schützenden Helferzellen geklärt werden. Gegenwärtig gibt es vier verschiedene schützende Helferzellpopulationen, die dafür in Frage kommen, am wichtigsten sind dabei die sogenannten regulatorischen Zellen, die bei jeder Immunreaktion eine wichtige Kontrollfunktion ausüben. Das aktuelle Projekt setzt sich zum Ziel, die verschiedenen schützenden Zellen zu definieren und aufzuklären, wie der Defekt im NOD2/CARD15 Rezeptor zum Verlust dieser Zellen führt.

Dazu werden prospektiv Darmbiopsien aller transplantierten Patienten mittels einer histologischen Färbung der diversen Immunzellen untersucht, und die gefundenen Zellen werden mit dem klinischen Verlauf und mit dem Vorhanden- oder Abwesendsein eines Defekts im NOD2/CARD15 Rezeptor verglichen. Zusätzlich werden aus Biopsien mittels molekularbiologischer Methoden die wichtigsten Botenstoffe, die diese schützenden Zellen induzieren oder zum Einwandern in den Darm anregen, untersucht und quantifiziert, um den Defekt ganz genau zu charakterisieren. Bei einzelnen Patienten werden schließlich die verschiedenen Immunzellen aus der Darmwand isoliert und im Reagenzglas und in der Zellkultur darauf untersucht, ob sie gegen eine überschießende Immunrektion schützen oder diese verstärken.

Die erwarteten Befunde könnten weitreichende Bedeutung für die zukünftige Behandlung der GvHD haben: Während bisher immunsuppressive Medikamente zur Therapie eingesetzt werden, die breit alle Immunzellen, sowohl die schützenden als auch die den Darm attackierenden, unterdrücken, können bei genauer Kenntnis der schützenden Zellen diese entweder direkt in Form einer Zelltherapie zugeführt werden oder aber Medikamente entwickelt werden, die die richtigen Botenstoffe und die Einwanderung der schützenden Zellen anregen. Bei Charakterisierung der Folgen des Defekts im NOD2/CARD15 Rezeptor kann auch versucht werden, diesen Rezeptor mit probiotischen Bakterien oder anderen Molekülen so zu modulieren, dass es zur Aktivierung schützender Mechanismen kommt.

Das Projekt wird an der Abteilung Hämatologie/Internistische Onkologie am Klinikum der Universität durch Frau Dr.K Landfried und Prof.Dr.E Holler betreut.

Kontakt:
Prof. Dr Ernst Holler, Abteilung Hämatologie/Internistische Onkologie des Klinikums der Universität Regensburg, 93042 Regensburg

Tel: 0941-944-5542, e-mail: ernst.holler@klinik.uni-regensburg.de

Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert die Fortsetzung dieses Forschungsprojekt mit weiteren über 90.000 €, nachdem bislang bereits 139.000 € Fördermittel geflossen sind. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 170 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.