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Alt aber oho: Regeneration von Nierenschäden bei erwachsenen Zebrafischen

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Die Abbildung zeigt die prinzipielle Vorgehensweise der Transplantationsexperimente: Aus Zebrafischen mit fluoreszenz-markierten Nieren (grün) werden Zellen entnommen und in das Nierengewebe eines nicht markierten Empfängers (gelb) transplantiert. Wenige Tage danach sind in den Nieren des Empfängers voll funktionsfähige, fluoreszierende Nephrone, die funktionellen Untereinheiten der Niere, zu finden. Mehrmals hintereinander geschaltete Transplantationen von Nierenzellen liefern das gleiche Resultat: die Bildung neuer, fluoreszenz-markierter Nephrone, wobei die gefundene Anzahl entsprechend kleiner wird. Quelle: C. Englert/FLI

Fischen mit fluoreszenz-markiertem Nierengewebe wurden Zellen entnommen und in die geschädigte Niere von Empfänger-Fischen transplantiert. Kurz danach waren neu gebildete Nierenkörperchen nachweisbar, die aus den markierten Zellen hervorgegangen waren (Nature 2011, 469, Jan 26, DOI: 10.1038/nature0966).
Nierenversagen ist eine typisch altersassoziierte Erkrankung. Mit Zunahme der alternden Bevölkerung der Industrienationen werden Nierenfunktionsstörungen dramatisch an Bedeutung gewinnen.

Die Nieren sind die "Klärwerke" des menschlichen Körpers. Sie reinigen kontinuierlich das Blut von Schadstoffen, regulieren den Blutdruck, Wasser- sowie Salzhaushalt und bilden außerdem eine Reihe lebenswichtiger Hormone. Sind die Nieren geschädigt bzw. arbeiten sie nicht mehr richtig, dann kann das verheerende Folgen für den Organismus haben. Ein Grund dafür ist die mangelnde Regenerationsfähigkeit der Niere; Säugetiere wie auch der Mensch können bei Verlust des funktionellen Nierengewebes keine neuen Nephrone (funktionelle Untereinheiten der Niere) mehr nachbilden.

Fische besitzen dagegen die erstaunliche Fähigkeit, während ihres gesamten Lebens und auch als eine Reaktion auf Verletzungen der Niere, Nephrone nachzubilden und Schädigungen zu reparieren. Die Aufklärung und das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen bei der Neubildung in Fischen könnten somit wichtige Hinweise darüber ergeben, wodurch sich die Regenerationsfähigkeit der Niere bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen von derjenigen der Fische unterscheidet. Möglicherweise lässt sich die verloren gegangene Regeneration rekonstruieren.

Unter Beteiligung von Wissenschaftlern des Leibniz-Institutes für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena konnte eine Gruppe von US-Forschern aus Boston, Bethesda und Pittsburgh, nun einen großen Schritt vorankommen. Sie wiesen in der Niere von erwachsenen Zebrafischen erstmals die Existenz von Stammzellen nach, die dazu in der Lage sind, neue Nephrone zu bilden. Dieses bemerkenswerte Resultat wurde in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift “Nature“ (January 26, 2011; DOI: 10.1038/nature09669) publiziert.

Für ihre Versuche verwendeten die Forscher unter anderem das in Jena an Zebrafischen entwickelte Modell der "leuchtenden Niere". Hierbei werden die Nierenzellen mit einem grün-fluoreszierenden Protein, dem so genannten GFP (green fluorescent protein), markiert. Diesen Spender-Fischen wurden anschließend Aggregate von ca. 10 bis 30 Nierenzellen entnommen und in die Niere eines nicht markierten Empfänger-Fisches mit geschädigter Niere transplantiert. Wenige Tage nach der Transplantation konnten durch mikroskopische Untersuchungen in den Nieren dieser Fische Nephrone nachgewiesen werden, die aus den ursprünglich markierten Zellen der Spender-Fische hervorgegangen waren. Selbst mehrmals hintereinander geschaltete Transplantationen von Nierenzellen lieferten das gleiche Resultat: die Bildung neuer, fluoreszenz-markierter Nephrone.

"Das ist ein wichtiger Hinweis darauf, dass die ursprünglich injizierten Nierenzellen langlebige Stammzellen enthalten haben müssen", berichtet Prof. Christoph Englert vom Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) und der Friedrich-Schiller-Universität (FSU) in Jena.

"Da diese Experimente aber nur mit einer Mischung von mehreren Nierenzellen und nicht mit einzelnen Zellen funktionierten, müssen wir davon ausgehen, dass es in der Niere der Fische nicht nur eine Art von Stammzellen gibt, sondern verschiedene Arten von Vorläuferzellen", merkt Dr. Frank Bollig, ebenfalls Mitarbeiter am FLI, zu diesen Ergebnissen an.

"Die nächste große Herausforderung besteht nun darin, diese Vorläuferzellen im Zebrafisch genauer zu charakterisieren und das entsprechende Pendant in der Niere von Säugetieren und speziell beim Menschen zu finden", bemerkt Prof. Englert. "Aufgrund der Ähnlichkeit zwischen Fischen und Säugetieren in Bezug auf Entwicklung, Aufbau und Funktion der Niere sind wir optimistisch und davon überzeugt, dass es diese wichtigen Zellen auch beim Menschen gibt. Das könnte ein Ansatz sein, die Regenerationsfähigkeit der Niere auch beim Menschen zu aktivieren."

Kontakt:

Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656371, Fax: 03641-656335, E-Mail: koordinator@fli-leibniz.de

Originalpublikation:

C.Q. Diep, D. Ma, R.C. Deo, T.M. Holm, R.W. Naylor, N. Arora, R.A. Wingert, F. Bollig, G. Djordjevic, B. Lichman, H. Zhu, T. Ikenaga, F. Ono, C. Englert, C.A. Cowan, N.A. Hukriede, R.I. Handin, A.J. Davidson: Identification of adult nephron progenitors capable of kidney regeneration in zebrafish. Nature. (2011), 469, Jan 26, DOI: 10.1038/nature09669

Hintergrundinfo

Der Zebrafisch (Danio rerio) ist ein weit verbreiteter Modellorganismus der biomedizinischen Forschung. Er ist einfach zu halten und produziert in rascher Folge viele Nachkommen. Die Embryonen entwickeln sich schnell und außerhalb des Muttertiers. Erwachsene Fische werden bis zu fünf bis sechs Zentimeter lang.
In den frühen Entwicklungsphasen sind die Fische transparent, so dass sich Entwicklungsvorgänge unmittelbar beobachten lassen. Zebrafische besitzen die besondere Fähigkeit, nach kleinerer Verletzung wichtige Organe des Körpers, wie z.B. das Herz und die Flossen, nachwachsen zu lassen.

Eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der Niere spielt das Wilms-Tumor-Gen WT1. Eine Fehlfunktion dieses Genes führt zu Nierenkrebs bei Kindern. Das WT1-Gen des Menschen weist eine ähnliche Struktur und Funktion wie bei den Fischen auf. Forscher am Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena haben kürzlich zwei DNA-Abschnitte im Genom des Zebrafisches identifiziert, die als “genetische Schalter“ (enhancer) fungieren und bei der Aktivierung von WT1 eine Rolle spielen. Ferner ging aus diesen Forschungsarbeiten ein sehr interessantes, nützliches Werkzeug für die Nierenforschung hervor: Durch die Kopplung der identifizierten Schalter-Elemente mit dem Gen für das so genannte “grün-fluoreszierende Protein“ (GFP) entstanden gentechnisch veränderte Zebrafische, deren sich entwickelnde, embryonale Niere intensiv grün leuchtet. Diese Fische können gezielt eingesetzt werden, um z.B. Entwicklungsvorgänge sichtbar zu machen und die Funktion weiterer Gene bei der Nierenentwicklung aufzuklären.
[Bollig, F., Perner, B., Besenbeck, B., Köthe, S., Ebert, C., Taudien, S. & Englert, C., A highly conserved retinoic acid responsive element controls wt1a expression in the zebrafish pronephros. Development 2009, 136, 2883-2892.]

Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena ist das erste deutsche Forschungsinstitut, das sich seit 2004 der biomedizinischen Altersforschung widmet. Über 300 Mitarbeiter aus 25 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von Alterungsprozessen und altersbedingten Krankheiten. Näheres unter www.fli-leibniz.de.

Zur Leibniz-Gemeinschaft gehören zurzeit 87 Forschungsinstitute und Serviceeinrichtungen für die Forschung sowie drei assoziierte Mitglieder. Die Ausrichtung der Leibniz-Institute reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Sozial- und Raumwissenschaften bis hin zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute arbeiten strategisch und themenorientiert an Fragestellungen von gesamtgesellschaftlicher Bedeutung. Bund und Länder fördern die Institute der Leibniz-Gemeinschaft daher gemeinsam. Näheres unter www.leibniz-gemeinschaft.de.

Friedrich-Schiller-Universität Jena (FSU): Näheres unter www.uni-jena.de

Dr. Kerstin Wagner | Quelle: Informationsdienst Wissenschaft
Weitere Informationen: www.uni-jena.de

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