Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Zusammenspiel zweier Leukämiewirkstoffe geklärt

05.11.2013
Für fünf Prozent aller an chronisch myeloischer Leukämie erkrankten Patienten gibt es derzeit keine Therapiemöglichkeit, da sie Resistenzen gegen herkömmliche Medikamente entwickelt haben.

Die Gruppe von Prof. Stephan Grzesiek vom Biozentrum der Universität Basel hat in Zusammenarbeit mit Dr. Wolfgang Jahnke von Novartis und Kollegen die kombinierte Wirkungsweise zweier verschiedener Wirkstoffe gegen Leukämie untersucht.


Struktur des offenen Tyrosinkinase-Imatinib-Komplexes.

Sie konnten auf atomarer Ebene aufklären, wie genau beide Wirkstoffe die Struktur eines Enzyms verändern und ihre Kombination die Resistenz überwinden kann. Die Ergebnisse sind jetzt im Fachjournal PNAS veröffentlicht.

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine Form von Blutkrebs, die auf einer genetischen Störung beruht und zu einer Überproduktion von weissen Blutkörperchen führt. 95 Prozent der erkrankten Patienten können mittlerweile erfolgreich mit dem von der Firma Novartis entwickelten Wirkstoff Imatinib, auch bekannt als Medikament Glivec®, behandelt werden. Imatinib ist ein Hemmstoff, der die ATP-Bindungsstelle der spezifischen Tyrosinkinase Bcr-Abl in erkrankten Blutzellen blockiert und so ihre überschiessende Aktivität senkt. Infolgedessen wird die krankhafte Überproduktion von Leukozyten gestoppt, das Blutbild normalisiert sich.

Imatinib heilt fünf Prozent aller Patienten nicht

Bei fünf Prozent aller CML-Patienten, typischerweise Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium, wirkt Imatinib jedoch nicht. Auch andere Hemmstoffe, die in ähnlicher Weise die Tyrosinkinase Bcr-Abl blockieren, sind bei einem Teil der Patienten wirkungslos. Ein Grund dafür ist, dass diese Patienten Mutationen an der ATP-Bindungstelle aufweisen und Imatinib das Enzym nicht mehr inaktivieren kann. Derzeit steht man vor der Entwicklung neuer Therapien, die auch bei Imatinib-resistenten Patienten wirken. Eine der Möglichkeiten basiert auf der Kombination von ATP-Bindungstelle-Inhibitoren mit sogenannten allosterischen Inhibitoren, die an einer anderen Stelle binden.

Warum Wirkstoffkombination erfolgreich bei resistenter CML ist

Warum die Kombination der beiden Wirkstoffe im Tiermodell erfolgreich ist, konnte nun erstmals die Gruppe von Prof. Stephan Grzesiek vom Biozentrum der Universität Basel in Zusammenarbeit mit Dr. Wolfgang Jahnke von Novartis durch Strukturanalyse mittels Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) aufklären. Unter physiologischen Bedingungen liegt die Tyrosinkinase Abl in zwei verschiedenen räumlichen Strukturen vor, einer offenen und einer geschlossen. Beide befinden sich in einem sensiblen Gleichgewicht. Die Forscher konnten nun zeigen, dass das Andocken von Imatinib an Abl unerwarteterweise das Gleichgewicht hin zu einer geöffneten Struktur verschiebt. Obwohl selbst blockiert, kann das Enzym in diesem Zustand durch andere Tyrosinkinasen leichter wieder aktiviert werden. Der alternative, allosterische Hemmstoff GNF-5 dagegen festigt den geschlossenen inaktiven Zustand, auch in Kombination mit Imatinib.

«Beide Wirkstoffe zusammen addieren so ihr Potenzial zur Hemmung der Kinaseaktivität. Erst die Strukturanalyse lässt uns verstehen, wie genau GNF-5 die Resistenz gegenüber Imatinib aufheben kann», sagt Lukasz Skora, ehemaliger Postdoktorand im Labor von Stephan Grzesiek. Die Ergebnisse geben erstmals einen vertieften Einblick, wie sich die Abl-Kinase unter dem Einfluss von Inhibitoren verhält, und lassen auf einen Erfolg einer Kombinationstherapie hoffen.

Originalbeitrag
Lukasz Skora, Jürgen Mestan, Doriano Fabbro, Wolfgang Jahnke, and Stephan Grzesiek.
NMR reveals the allosteric opening and closing of Abelson kinase by ATP-site and myristoyl pocket inhibitors.

Proceedings of the National Academy of Sciences PNAS, Published online 4 November 2013.

Weitere Auskünfte
Prof. Dr. Stephan Grzesiek, Biozentrum der Universität Basel, Tel.: +41 61 267 21 00, E-Mail: stephan.grzesiek@unibas.ch
Weitere Informationen:
http://www.pnas.org/content/early/2013/11/01/1314712110.abstract
- Abstract

Christoph Dieffenbacher | Universität Basel
Weitere Informationen:
http://www.unibas.ch

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Ionen gegen Herzrhythmusstörungen – Nicht-invasive Alternative zu Katheter-Eingriff
20.01.2017 | GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung GmbH

nachricht Leibwächter im Darm mit chemischer Waffe
20.01.2017 | Max-Planck-Institut für chemische Ökologie

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Innovatives Hochleistungsmaterial: Biofasern aus Florfliegenseide

Neuartige Biofasern aus einem Seidenprotein der Florfliege werden am Fraunhofer-Institut für Angewandte Polymerforschung IAP gemeinsam mit der Firma AMSilk GmbH entwickelt. Die Forscher arbeiten daran, das Protein in großen Mengen biotechnologisch herzustellen. Als hochgradig biegesteife Faser soll das Material künftig zum Beispiel in Leichtbaukunststoffen für die Verkehrstechnik eingesetzt werden. Im Bereich Medizintechnik sind beispielsweise biokompatible Seidenbeschichtungen von Implantaten denkbar. Ein erstes Materialmuster präsentiert das Fraunhofer IAP auf der Internationalen Grünen Woche in Berlin vom 20.1. bis 29.1.2017 in Halle 4.2 am Stand 212.

Zum Schutz des Nachwuchses vor bodennahen Fressfeinden lagern Florfliegen ihre Eier auf der Unterseite von Blättern ab – auf der Spitze von stabilen seidenen...

Im Focus: Verkehrsstau im Nichts

Konstanzer Physiker verbuchen neue Erfolge bei der Vermessung des Quanten-Vakuums

An der Universität Konstanz ist ein weiterer bedeutender Schritt hin zu einem völlig neuen experimentellen Zugang zur Quantenphysik gelungen. Das Team um Prof....

Im Focus: Traffic jam in empty space

New success for Konstanz physicists in studying the quantum vacuum

An important step towards a completely new experimental access to quantum physics has been made at University of Konstanz. The team of scientists headed by...

Im Focus: Textiler Hochwasserschutz erhöht Sicherheit

Wissenschaftler der TU Chemnitz präsentieren im Februar und März 2017 ein neues temporäres System zum Schutz gegen Hochwasser auf Baumessen in Chemnitz und Dresden

Auch die jüngsten Hochwasserereignisse zeigen, dass vielerorts das natürliche Rückhaltepotential von Uferbereichen schnell erschöpft ist und angrenzende...

Im Focus: Wie Darmbakterien krank machen

HZI-Forscher entschlüsseln Infektionsmechanismen von Yersinien und Immunantworten des Wirts

Yersinien verursachen schwere Darminfektionen. Um ihre Infektionsmechanismen besser zu verstehen, werden Studien mit dem Modellorganismus Yersinia...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Mittelstand 4.0 – Mehrwerte durch Digitalisierung: Hintergründe, Beispiele, Lösungen

20.01.2017 | Veranstaltungen

Nachhaltige Wassernutzung in der Landwirtschaft Osteuropas und Zentralasiens

19.01.2017 | Veranstaltungen

Künftige Rohstoffexperten aus aller Welt in Freiberg zur Winterschule

18.01.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

21.500 Euro für eine grüne Zukunft – Unserer Umwelt zuliebe

20.01.2017 | Unternehmensmeldung

innovations-report im Interview mit Rolf-Dieter Lafrenz, Gründer und Geschäftsführer der Hamburger Start ups Cargonexx

20.01.2017 | Unternehmensmeldung

Niederlande: Intelligente Lösungen für Bahn und Stahlindustrie werden gefördert

20.01.2017 | Förderungen Preise