Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Zielgenau gegen Autoimmunkrankheiten und chronische Entzündungen

24.09.2014

Multiple Sklerose, Diabetes Typ I und Lupus haben eines gemeinsam: Es handelt sich um Autoimmunerkrankungen, bei denen die Abwehrzellen nicht mehr zwischen Freund und Feind unterscheiden können und körpereigenes Gewebe angreifen.

Eine Schlüsselrolle spielt dabei das Immunoproteasom, das dem Abwehrsystem Informationen über die Vorgänge in der Zelle liefert. Chemiker der Technischen Universität München (TUM) haben nun einen Weg entdeckt, dessen Funktion mithilfe eines neuartigen Mechanismus zu hemmen und legen damit die Grundlage für die mögliche Optimierung bestehender Wirkstoffe.


Die Kristallstruktur des Immunoproteasoms. Rechts ein Schema des durch den Inhibitor zerstörten aktiven Zentrums

Bild: Lehrstuhl für Biochemie / TUM

Das Immunsystem fungiert als Polizei des Körpers und schützt uns vor Eindringlingen wie Bakterien und Viren. Um zu erfahren, was in der Zelle vor sich geht, benötigt es aber Informationen über den Fremdkörper. Diese Aufgabe übernimmt das sogenannte Immunoproteasom. Es handelt sich dabei um einen zylinderförmigen Proteinkomplex, der Eiweißstrukturen des Eindringlings in Bruchstücke zerlegt und diese dem Abwehrsystem zur Verfügung stellt.

„Bei Autoimmunerkrankungen wie Rheuma, Diabetes Typ I und Multipler Sklerose oder schweren Entzündungen ist oftmals eine deutlich erhöhte Konzentration des Immunoproteasoms in der Zelle messbar“, erklärt Professor Michael Groll vom Lehrstuhl für Biochemie der TUM. „Eine Inaktivierung dieser Abbaumaschinerie unterdrückt die Neubildung von Immunbotenstoffen, was wiederum eine übermäßige Immunreaktion verhindert.“

Feine, aber wesentliche Unterschiede

Bereits seit Längerem sind Wissenschaftler auf der Suche nach neuen Wirkstoffen, die das Immunoproteasom gezielt hemmen, ohne das ebenfalls in der Zelle vorkommende, sogenannte konstitutive Proteasom zu beeinträchtigen. Dieses baut gezielt fehlerhafte oder nicht mehr benötigte Eiweiße ab und übernimmt damit das zelluläre Recycling. Werden sowohl das konstitutive Proteasom als auch das Immunoproteasom gehemmt, führt dies zum Tod der Zelle.

Eine Voraussetzung für das Design eines spezifischen Wirkstoffs schuf die Forschergruppe um Groll Anfang 2012: Sie entschlüsselte die Kristallstruktur des Immunoproteasoms. So war es möglich, die feinen, aber wesentlichen Unterschiede zwischen den nahezu identisch aufgebauten Strukturen zu erkennen.

Besonderer Wirkmechanismus

Der potenzielle Wirkstoff, den die Wissenschaftler nun entwickelten, basiert auf dem Epoxyketon ONX 0914, einem Immunoproteasom-Hemmer, der bereits klinisch getestet wurde. Die Forscher ersetzten das Epoxyketon durch eine Sulfonylfluorid-Gruppe und veränderten deren Positionierung am Inhibitor. Als Ergebnis erhielten sie eine neue Verbindung, die speziell das Immunoproteasom hemmt und auf das konstitutive Proteasom kaum Einfluss hat.

Die Besonderheit des entdeckten Mechanismus erklärt Erstautor Christian Dubiella: „Normalerweise verstopfen Inhibitoren das aktive Zentrum des Enzyms und legen somit dessen Funktion lahm. Die von uns synthetisierte Substanz jedoch bindet an ihr Ziel, veranlasst das aktive Zentrum, sich selbst zu zerstören, und spaltet sich nach verrichteter Arbeit wieder ab.“ Vor allem Einblicke in den atomaren Mechanismus, welcher mittels Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt wurde, ermöglicht die maßgeschneiderte Entwicklung von neuen Immunoproteasom-Inhibitoren. Damit könnte der Weg für eine zukünftige Generation an Wirkstoffen offen stehen.

Die Forschung wurde in Zusammenarbeit mit den Arbeitsgruppen um Prof. Stephan Sieber vom Lehrstuhl für Organische Chemie II, Prof. Achim Krüger vom Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung der TUM sowie Prof. Robert Liskamp von der Universität Glasgow durchgeführt. Die Arbeiten wurden mit Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (SFB 1035/A2 & DFG GR 1861/10-1) sowie des Exzellenzclusters Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) gefördert. Die röntgenkristallographischen Messungen wurden an der PXI-Beamline des Paul Scherrer Instituts in Villigen (Schweiz) durchgeführt.

Publikation:

Selective Inhibition of the Immunoproteasome by Ligand-Induced Crosslinking of the Active Site, Christian Dubiella, Haissi Cui, Malte Gersch, Arwin J. Brouwer,Stephan A. Sieber, Achim Krüger, Rob M. J. Liskamp, Michael Groll, Angewandte Chemie, Early view, 22. September 2014
DOI: 10.1002/ange.201406964
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.201406964/abstract

Kontakt:

Prof. Dr. Michael Groll
Technische Universität München
Lehrstuhl für Biochemie
Tel.: +49 89 289 13361
E-Mail: michael.groll@tum.de

Dr. Ulrich Marsch | Technische Universität München
Weitere Informationen:
http://www.tum.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Wegbereiter für Vitamin A in Reis
21.07.2017 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

nachricht Pharmakologie - Im Strom der Bläschen
21.07.2017 | Ludwig-Maximilians-Universität München

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Einblicke unter die Oberfläche des Mars

Die Region erstreckt sich über gut 1000 Kilometer entlang des Äquators des Mars. Sie heißt Medusae Fossae Formation und über ihren Ursprung ist bislang wenig bekannt. Der Geologe Prof. Dr. Angelo Pio Rossi von der Jacobs University hat gemeinsam mit Dr. Roberto Orosei vom Nationalen Italienischen Institut für Astrophysik in Bologna und weiteren Wissenschaftlern einen Teilbereich dieses Gebietes, genannt Lucus Planum, näher unter die Lupe genommen – mithilfe von Radarfernerkundung.

Wie bei einem Röntgenbild dringen die Strahlen einige Kilometer tief in die Oberfläche des Planeten ein und liefern Informationen über die Struktur, die...

Im Focus: Molekulares Lego

Sie können ihre Farbe wechseln, ihren Spin verändern oder von fest zu flüssig wechseln: Eine bestimmte Klasse von Polymeren besitzt faszinierende Eigenschaften. Wie sie das schaffen, haben Forscher der Uni Würzburg untersucht.

Bei dieser Arbeit handele es sich um ein „Hot Paper“, das interessante und wichtige Aspekte einer neuen Polymerklasse behandelt, die aufgrund ihrer Vielfalt an...

Im Focus: Das Universum in einem Kristall

Dresdener Forscher haben in Zusammenarbeit mit einem internationalen Forscherteam einen unerwarteten experimentellen Zugang zu einem Problem der Allgemeinen Realitätstheorie gefunden. Im Fachmagazin Nature berichten sie, dass es ihnen in neuartigen Materialien und mit Hilfe von thermoelektrischen Messungen gelungen ist, die Schwerkraft-Quantenanomalie nachzuweisen. Erstmals konnten so Quantenanomalien in simulierten Schwerfeldern an einem realen Kristall untersucht werden.

In der Physik spielen Messgrößen wie Energie, Impuls oder elektrische Ladung, welche ihre Erscheinungsform zwar ändern können, aber niemals verloren gehen oder...

Im Focus: Manipulation des Elektronenspins ohne Informationsverlust

Physiker haben eine neue Technik entwickelt, um auf einem Chip den Elektronenspin mit elektrischen Spannungen zu steuern. Mit der neu entwickelten Methode kann der Zerfall des Spins unterdrückt, die enthaltene Information erhalten und über vergleichsweise grosse Distanzen übermittelt werden. Das zeigt ein Team des Departement Physik der Universität Basel und des Swiss Nanoscience Instituts in einer Veröffentlichung in Physical Review X.

Seit einigen Jahren wird weltweit untersucht, wie sich der Spin des Elektrons zur Speicherung und Übertragung von Information nutzen lässt. Der Spin jedes...

Im Focus: Manipulating Electron Spins Without Loss of Information

Physicists have developed a new technique that uses electrical voltages to control the electron spin on a chip. The newly-developed method provides protection from spin decay, meaning that the contained information can be maintained and transmitted over comparatively large distances, as has been demonstrated by a team from the University of Basel’s Department of Physics and the Swiss Nanoscience Institute. The results have been published in Physical Review X.

For several years, researchers have been trying to use the spin of an electron to store and transmit information. The spin of each electron is always coupled...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Den Geheimnissen der Schwarzen Löcher auf der Spur

21.07.2017 | Veranstaltungen

Den Nachhaltigkeitskreis schließen: Lebensmittelschutz durch biobasierte Materialien

21.07.2017 | Veranstaltungen

Operatortheorie im Fokus

20.07.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Einblicke unter die Oberfläche des Mars

21.07.2017 | Geowissenschaften

Wegbereiter für Vitamin A in Reis

21.07.2017 | Biowissenschaften Chemie

Den Geheimnissen der Schwarzen Löcher auf der Spur

21.07.2017 | Veranstaltungsnachrichten