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Zellulärer Zweifronten-Angriff macht Brustkrebs gefährlich

29.02.2012
Der Mangel oder gar das völlige Fehlen eines Signalproteins namens STAT1 fördert die Entstehung von Brustkrebs gleich an zwei Fronten: zum einen schaltet sich bei Fehlen von STAT1 ein sonst gegen Krebs wirksamer Mechanismus der Immunabwehr aus, zum anderen entstehen ohne STAT1 über einen weiteren biochemischen Signalweg weitaus mehr neue Mini-Krebsherde als in gesundem Gewebe.

Die neue Studie einer Forschergruppe um Veronika Sexl an der Vetmeduni Vienna wurde in der Zeitschrift „Oncotarget“ veröffentlicht.


Mittels 3D-Kulturen kann das Wachstumsverhalten von Brustepithelzellen in der Kulturschale analysiert werden. Die Epithelzellen formen kugelförmige Strukturen mit Hohlräumen, und spiegeln die Bildung eines Milchgangs wieder. Links normales Wachstum, rechts Wachstum bei Epithelzellen ohne STAT1. Das Fehlen von STAT1 führt zu erhöhter Zellteilung, die Wand aus Zellen um den Hohlraum in der Mitte ist deshalb dicker. (Quelle: Schneckenleithner/Vetmeduni Vienna)

Brustkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte Tumorart bei Frauen und macht weltweit gesehen ein Zehntel aller Krebserkrankung aus. Trotz immer besser werdender Therapien sterben nach wie vor viele Erkrankte an dieser Krebsart.

Brustkrebs hat einen vergleichsweise schnellen Krankheitsverlauf, was die Erfolgschancen von Therapien mindert. Warum das so ist, verstehen Krebsforscher bisher nur zum Teil. Die so genannten STAT-Signalproteine gelten aber als aussichtsreiche Kandidaten, um die biochemischen Krebsmechanismen in den erkrankten Zellen zu entschlüsseln.

Ist viel zelluläres STAT1 vorhanden, verbessert das beispielsweise die Aussicht auf Heilung. Hinweise darauf, wie der biochemische Mechanismus dafür funktionieren könnte, geben nun Christine Schneckenleithner und ihre Kollegen im Team von Veronika Sexl vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Veterinärmedizinischen Universität Wien (Vetmeduni Vienna).

Immunsystem außer Gefecht

Mit einer Reihe ausgeklügelter Transplantationsexperimente konnte Schneckenleithner in einem Mausmodell zeigen, dass ohne STAT1 Brustkrebs viel häufiger entsteht. Dass das Immunsystem den Krebs ohne STAT1 nicht mehr bekämpfen kann, ist zumindest zum Teil für das vermehrte Krebsgeschehen verantwortlich. Normalerweise, das heißt in der Anwesenheit von STAT1, erkennt ein bestimmter Typ weißer Blutzellen des Immunsystems, die so genannten zytotoxischen T-Lymphozyten oder CTLs, sich entwickelnde Tumorzellen und tötet sie ab. Ohne STAT1 können die CTLs ihrer Aufgabe jedoch nicht mehr nachkommen, die Krebszellen vermehren sich unkontrolliert.

Mehr Mini-Krebsherde im Brustgewebe

Schneckenleithner hat in ihrer Arbeit aber auch einen zweiten Weg entdeckt, auf dem das STAT1-Protein den Brustkrebs normalerweise in Schach hält: Fehlt den Epithelzellen des Brustgewebes STAT1, so bilden sich dort vermehrt kleine Inseln aus Krebszellen. Diese MINs (für Mammary Intraepithelial Neoplasias) genannten Krebsinseln entstehen durch entartetes Zellwachstum, sie sind der erste Schritt in der Entwicklung einer Krebserkrankung. STAT1 ist also ein wichtiger molekularer Schalter, der diesen ersten Schritt der Tumorentstehung wirkungsvoll unterdrücken kann. Fehlt STAT1, beginnt sich die Zelle unkontrolliert zu teilen. Die Wissenschaftler konnten auch zeigen, dass ein weiterer Transkriptionsfaktor und molekularer Schalter namens IRF1 an dem Geschehen beteiligt ist. IRF1 wird wiederum direkt durch das STAT1-Protein gesteuert.

Zwei Mechanismen verstärken einander

Der Verlust von STAT1 begünstigt die Entwicklung von Brustkrebs also über zwei verschiedene Mechanismen. Schneckenleithner fasst ihre Ergebnisse so zusammen: „Das Entfernen von STAT1 führt in den Mäusezellen nicht nur zu mehr Mini-Krebsherden, es setzt auch das Immunsystem schachmatt, was zu einem stark beschleunigten Wachstum der Tumoren führt.“ Dieser doppelte Effekt erklärt, warum Patienten mit schwacher STAT1-Aktivität eine schlechte Aussicht auf Heilung haben. Er weist aber auch neue Wege für die Entwicklung von Behandlungsansätzen dieser weit verbreiteten Krebsart.

Der Artikel „Putting the brakes on mammary tumorigenesis: Loss of STAT1 predisposes to intraepithelial neoplasias” von Christine Schneckenleithner, Zsuzsanna Bago-Horvath, Helmut Dolznig, Nina Neugebauer, Karoline Kollmann, Thomas Kolbe, Thomas Decker, Dontscho Kerjaschki, Kay-Uwe Wagner, Mathias Müller, Dagmar Stoiber und Veronika Sexl wurde in der Zeitschrift „Oncotarget“ (2011 Dec, 2(12), pp. 1043-54) veröffentlicht. Die Studie entstand in Zusammenarbeit mit anderen Gruppen an der Vetmeduni Vienna, an der Medizinischen Universität Wien, dem Ludwig Boltzmann-Institut für Krebsforschung Wien, der Universität Wien und dem University of Nebraska Medical Center in Omaha, Nebraska.

Der wissenschaftliche Artikel im Volltext online:
http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=371&path[]=625
Für Rückfragen
Univ.Prof. Dr. Veronika Sexl
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Vetmeduni Vienna
T +43 1 25077-2910
E Veronika.Sexl@vetmeduni.ac.at
http://www.vetmeduni.ac.at
Aussender
Mag. Klaus Wassermann
Öffentlichkeitsarbeit
Vetmeduni Vienna
T +43 1 25077-1153
E Klaus.Wassermann@vetmeduni.ac.at

Klaus Wassermann | idw
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http://www.vetmeduni.ac.at

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