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Wie Zellen DNA-Schäden tolerieren - MDC-Forscher identifizieren Startsignal für Zell-Überlebensprogramm

16.11.2009
Neue Erkenntnisse darüber, wie Zellen auf DNA-Schäden reagieren, haben Krebsforscher des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch gewonnen. Michael Stilmann, Dr. Michael Hinz und Prof. Claus Scheidereit konnten zeigen, dass das Protein PARP-1, welches DNA-Schäden in Sekundenschnelle aufspürt, den Genschalter NF-kappaB, aktiviert.

NF-kappaB schaltet ein Überlebensprogramm ein, das den programmierten Zelltod verhindert. Die Aktivierung von NF-kappaB ist eine der möglichen Ursachen für häufig auftretende Resistenzen bei der Chemo- und Strahlentherapie von Tumoren. (Molecular Cell, online, doi 10.1016/j.molcel.2009.09.032; Preview: doi 10.1016/j.molcel.2009.10.022)*.

Jeden Tag wird die DNA menschlicher Zellen zehntausendfach geschädigt. Auslöser sind unter anderem UV-Strahlen, Fehler bei der Zellteilung sowie DNA schädigende Chemikalien und intrazelluläre Stoffwechselprodukte. Schäden an der Erbsubstanz können schwere Krankheiten wie Krebs zur Folge haben. Der Körper verfügt jedoch über ein sehr komplexes System, das die DNA-Schäden innerhalb von Sekunden erkennt und dafür sorgt, dass sie behoben werden. Bei massiven DNA-Schäden kann die betroffene Zelle aber durch den sogenannten programmierten Zelltod (in der Fachsprache Apoptose genannt) zerstört werden.

Apoptose ist ein Schutzprogramm, welches defekte Zellen in den Selbstmord treibt und damit den Organismus als Ganzes vor Schaden bewahrt. Bei der Aktivierung dieses zellulären Selbstmord-Programms hat der Genschalter p53, auch als "Wächter des Genoms" bezeichnet, eine zentrale Funktion. Doch nicht immer gelingt es ihm, dieses Schutzprogramm anzuschalten.

Als Gegenspieler von p53 fungiert der Genschalter NF-kappaB, der seinerseits ein Überlebensprogramm aktiviert, das die geschädigten Zellen vor dem Untergang bewahrt. Die Aktivierung dieses Programms durch NF-kappaB wird als eine der möglichen Ursachen für häufig auftretende Resistenzen gegen Chemo- und Strahlentherapie angenommen, die eine erfolgreiche Behandlung von Tumorerkrankungen verhindern.

Der Genschalter NF-kappaB steuert aber nicht nur zelluläre Überlebensprogramme, sondern spielt auch im Immunsystem und bei Entzündungprozessen eine wichtige Rolle. NF-kappaB kann durch eine Vielzahl außer- und innerzellulärer Stimuli angeschaltet werden. Eine derartige Stimulation verändert die Aktivität Protein-gesteuerter Signalwege, die schließlich NF-kappaB in einen aktiven Zustand versetzen.

Für verschiedene externe Stimuli konnte der Prozess der Signalweiterleitung in den vergangenen Jahren aufgeklärt werden. Im Gegensatz dazu war es noch weitgehend unklar, wie DNA-Schäden das Anschalten von NF-kappaB verursachen. Forschern des MDC ist es jetzt gelungen, Licht in das Dunkel dieses speziellen Signalwegs zu bringen.

Startsignal identifiziert
Prof. Scheidereit und seine Mitarbeiter Michael Stilmann und Dr. Hinz fanden heraus, dass der DNA-Schadensdetektor PARP-1 eine Schlüsselfunktion bei der Aktivierung des Genschalters NF-kappaB besitzt. PARP-1 erkennt geschädigte DNA in Sekundenschnelle und verbindet anschließend verschiedene Proteine, die ebenfalls eine Schlüsselrolle in dem Signalweg spielen, zu einem Komplex im Zellkern. In der Folge werden durch chemische Veränderungen dieser Proteine Signale ausgelöst, die für die NF-kappaB Aktivierung im Zellplasma essentiell sind. "Damit haben wir das Startsignal für die NF-kappaB Aktivierung identifiziert", erläutern Michael Stilmann und Dr. Hinz.

Jetzt wollen die Forscher weitere Komponenten dieser Signalübertragung und ihr Zusammenspiel erforschen. "Für die medizinische Forschung ist es von enormer Bedeutung, diese Signalwege zu verstehen. Damit verbunden ist die Hoffnung, Angriffspunkte zu erkennen, um den Überlebensfaktor NF-kappaB bei Krebserkrankungen gezielt ausschalten zu können."

Bereits jetzt laufen weltweit klinische Studien mit verschiedenen, noch nicht zugelassenen Substanzen, die gezielt PARP-1 hemmen und die in der Fachwelt große Aufmerksamkeit bekommen haben. Vor dem Hintergrund dieser Studien gewinnt die Arbeit der MDC-Forscher nach Ansicht von Experten eine besondere Bedeutung.

Prof. Scheidereit und seine Mitarbeiter arbeiten schon seit vielen Jahren über NF-kappaB. Vor einigen Jahren konnten sie zeigen, dass NF-kappaB bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom eine wichtige Rolle für das Überleben der Tumorzellen dieses Lymphdrüsenkrebses spielt.

*A nuclear Poly(ADP-ribose)-dependent signalosome confers DNA damage induced I?B kinase activation

Michael Stilmann1,2*, Michael Hinz1*, Seda Çöl Arslan1,3, Anja Zimmer1, Valérie Schreiber4 and Claus Scheidereit1,5
1Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Robert-Rössle-Strasse 10, 13125 Berlin, Germany; 2Free University, Faculty of Biology, Chemistry and Pharmacy, Takustr. 3, 14195 Berlin; 3Humboldt University, Institute of Biology, Chausseestrasse 117, 10115 Berlin; 4Université Strasbourg 1, Institut Gilbert Laustriat, CNRS - UMR 7175, Département Intégrité du Génome, ESBS, Bld Sébastien Brant, BP 10413, Illkirch Cedex, France

* These authors contributed equally to this work

Barbara Bachtler
Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 - 38 33
e-mail: presse@mdc-berlin.de
Weitere Informationen:
Stephen P. Jackson, Jiri Bartek, The DNA-damage response in human biology and disease, Nature Vol. 461, 22 October 2009

Peter C. Fong et al., Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers; New England Journal of Medicine, Vol. 361, Nr. 2, pp. 123-134, 9 Juli 2009

Barbara Bachtler | Max-Delbrück-Centrum
Weitere Informationen:
http://www.mdc-berlin.de/
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=PARP+inhibitor

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