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Wie Zellen DNA-Schäden tolerieren - MDC-Forscher identifizieren Startsignal für Zell-Überlebensprogramm

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NF-kappaB schaltet ein Überlebensprogramm ein, das den programmierten Zelltod verhindert. Die Aktivierung von NF-kappaB ist eine der möglichen Ursachen für häufig auftretende Resistenzen bei der Chemo- und Strahlentherapie von Tumoren. (Molecular Cell, online, doi 10.1016/j.molcel.2009.09.032; Preview: doi 10.1016/j.molcel.2009.10.022)*.

Jeden Tag wird die DNA menschlicher Zellen zehntausendfach geschädigt. Auslöser sind unter anderem UV-Strahlen, Fehler bei der Zellteilung sowie DNA schädigende Chemikalien und intrazelluläre Stoffwechselprodukte. Schäden an der Erbsubstanz können schwere Krankheiten wie Krebs zur Folge haben. Der Körper verfügt jedoch über ein sehr komplexes System, das die DNA-Schäden innerhalb von Sekunden erkennt und dafür sorgt, dass sie behoben werden. Bei massiven DNA-Schäden kann die betroffene Zelle aber durch den sogenannten programmierten Zelltod (in der Fachsprache Apoptose genannt) zerstört werden.

Apoptose ist ein Schutzprogramm, welches defekte Zellen in den Selbstmord treibt und damit den Organismus als Ganzes vor Schaden bewahrt. Bei der Aktivierung dieses zellulären Selbstmord-Programms hat der Genschalter p53, auch als "Wächter des Genoms" bezeichnet, eine zentrale Funktion. Doch nicht immer gelingt es ihm, dieses Schutzprogramm anzuschalten.

Als Gegenspieler von p53 fungiert der Genschalter NF-kappaB, der seinerseits ein Überlebensprogramm aktiviert, das die geschädigten Zellen vor dem Untergang bewahrt. Die Aktivierung dieses Programms durch NF-kappaB wird als eine der möglichen Ursachen für häufig auftretende Resistenzen gegen Chemo- und Strahlentherapie angenommen, die eine erfolgreiche Behandlung von Tumorerkrankungen verhindern.

Der Genschalter NF-kappaB steuert aber nicht nur zelluläre Überlebensprogramme, sondern spielt auch im Immunsystem und bei Entzündungprozessen eine wichtige Rolle. NF-kappaB kann durch eine Vielzahl außer- und innerzellulärer Stimuli angeschaltet werden. Eine derartige Stimulation verändert die Aktivität Protein-gesteuerter Signalwege, die schließlich NF-kappaB in einen aktiven Zustand versetzen.

Für verschiedene externe Stimuli konnte der Prozess der Signalweiterleitung in den vergangenen Jahren aufgeklärt werden. Im Gegensatz dazu war es noch weitgehend unklar, wie DNA-Schäden das Anschalten von NF-kappaB verursachen. Forschern des MDC ist es jetzt gelungen, Licht in das Dunkel dieses speziellen Signalwegs zu bringen.

Jetzt wollen die Forscher weitere Komponenten dieser Signalübertragung und ihr Zusammenspiel erforschen. "Für die medizinische Forschung ist es von enormer Bedeutung, diese Signalwege zu verstehen. Damit verbunden ist die Hoffnung, Angriffspunkte zu erkennen, um den Überlebensfaktor NF-kappaB bei Krebserkrankungen gezielt ausschalten zu können."

Bereits jetzt laufen weltweit klinische Studien mit verschiedenen, noch nicht zugelassenen Substanzen, die gezielt PARP-1 hemmen und die in der Fachwelt große Aufmerksamkeit bekommen haben. Vor dem Hintergrund dieser Studien gewinnt die Arbeit der MDC-Forscher nach Ansicht von Experten eine besondere Bedeutung.

Prof. Scheidereit und seine Mitarbeiter arbeiten schon seit vielen Jahren über NF-kappaB. Vor einigen Jahren konnten sie zeigen, dass NF-kappaB bei Patienten mit Hodgkin-Lymphom eine wichtige Rolle für das Überleben der Tumorzellen dieses Lymphdrüsenkrebses spielt.

*A nuclear Poly(ADP-ribose)-dependent signalosome confers DNA damage induced I?B kinase activation

* These authors contributed equally to this work

Peter C. Fong et al., Inhibition of Poly(ADP-Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers; New England Journal of Medicine, Vol. 361, Nr. 2, pp. 123-134, 9 Juli 2009

Barbara Bachtler | Max-Delbrück-Centrum
Weitere Informationen:
http://www.mdc-berlin.de/
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=PARP+inhibitor

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