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Wie Zellen auf DNA-Schaden reagieren

20.10.2010
Kommt es zur Schädigung des Erbguts (DNA), werden Reparaturenzyme und Genschalter aktiviert, die über das weitere Schicksal der betroffenen Zellen entscheiden.

Forscher des Max-Delbrück-Centrums (MDC) Berlin-Buch zeigen jetzt, wie der Genschalter NF-kappaB, der ein zelluläres Überlebensprogramm koordiniert, durch DNA Schäden aktiviert wird.

Dr. Michael Hinz, Dr. Michael Stilmann und Prof. Dr. Claus Scheidereit beschreiben einen dualen Signalweg, der die Signalweiterleitung ermöglicht. NF-kappaB wird mit der Resistenz von Krebszellen gegen Strahlen- und Chemotherapie in Verbindung gebracht, die ihre Wirkung durch DNA-Schädigung entfalten (Molecular Cell, DOI 10.1016/j.molcel.2010.09.008)*.

Die menschliche Erbsubstanz wird täglich durch UV-Strahlen, Chemikalien oder giftige Stoffwechselprodukte bedroht. Um bleibende Schäden der Erbsubstanz zu verhindern, verfügen menschliche Zellen über Kontrollsysteme, die DNA-Schäden innerhalb von Sekunden erkennen und schnell reparieren.

Zusätzlich werden zwei gegensätzliche zelluläre Reaktionen ausgelöst, die über das Schicksal der betroffenen Zelle entscheiden. Zum einen können Zellen einen Prozess auslösen, der zu ihrem Absterben führt (programmierter Zelltod), wenn die DNA-Reparatur nicht gelingt. Auf diese Weise wird verhindert, dass geschädigte DNA bei der Zellteilung an Tochterzellen weitergegeben wird.

Andererseits wird der Genschalter NF-kappaB aktiviert, der ein Überlebensprogramm koordiniert und damit dem programmierten Zelltod entgegenwirkt. Letzteres schützt Zellen, die erfolgreich repariert werden konnten, davor zerstört zu werden.

Zwei Wege führen zu NF-kappaB
Bereits 2009 hatte das Forscherteam von Prof. Scheidereit herausgefunden, dass der DNA-Schadenssensor PARP-1 den Genschalter NF-kappaB aktiviert. Das Protein PARP-1 erkennt Schäden in Sekundenschnelle und bildet anschließend im Zellkern einen aus mehreren Proteinen und weiteren Makromolekülen bestehenden Signalkomplex, der das Startsignal für die Auslösung des NF-kappaB Signalweges gibt (Molecular Cell 36, 365–378, November 13, 2009).

Jetzt konnten Dr. Hinz und Dr. Stilmann eine zweite, parallel verlaufende Signalkaskade nachweisen, die ebenfalls für die NF-kappaB Aktivierung notwendig ist. Letztere erfordert das Sensorprotein ATM, welches durch DNA Schäden im Zellkern aktiviert wird, anschließend ins Zytoplasma wandert und dort die Bildung von spezifischen Proteinkomplexen auslöst. Nachfolgend werden Signalproteine, die für die NF-kappaB Aktivierung essentiell sind (u.a. IKKgamma und IKKbeta), biochemisch verändert, zum Beispiel durch Anheftung von Phosphatgruppen oder eines kleinen regulatorischen Proteins (Ubiquitin). Wie die MDC-Forscher herausfanden, wird die Signalweiterleitung durch diese Modifizierungen ermöglicht.

Die Forscher konnten zeigen, dass die von PARP-1 und ATM gebildeten Signalkomplexe eine Reihe von Enzymen enthalten, die ihrerseits die biochemischen Veränderungen der Signalproteine katalysieren. Das koordinierte Zusammenspiel aller am Signalweg beteiligten Komponenten ist für die effiziente Signalübertragung essentiell. Nur wenn sowohl PARP-1 als auch ATM abhängige Signalkaskaden aktiv sind, kann NF-kappaB angeschaltet werden.

NF-kappaB: Verantwortlich für Tumortherapie-Resistenz?
Eine Reihe von experimentellen Befunden deutet darauf hin, dass die Aktivierung des von NF-kappaB vermittelten Überlebensprogramms für die Entwicklung und den Fortbestand von Tumorzellen eine wichtige Rolle spielt. „Bei der Behandlung von Tumorerkrankungen kommt es vor, dass Chemo- und Strahlentherapie nicht anschlagen. Die Aktivierung des Überlebensfaktors NF-kappaB könnte eine der möglichen Ursachen sein“, sagt Prof. Claus Scheidereit, „Sollte sich diese Hypothese bestätigen, könnte die Entschlüsselung des NF-kappaB Signalweges neue Ansätze für pharmakologische Weiterentwicklungen liefern und Verbesserung bestehender Tumor-Therapiekonzepte ermöglichen.“
*A cytoplasmic ATM-TRAF6-cIAP1 module links nuclear DNA damage signaling to ubiquitin-mediated NF-κB activation Michael Hinz1*, Michael Stilmann1*, Seda Çöl Arslan1,2, Kum Kum Khanna3 Gunnar Dittmar4, and Claus Scheidereit1,5
1Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Robert-Rössle-Strasse 10, 13125 Berlin, Germany; 2Humboldt University, Institute of Biology, Chausseestrasse 117, 10115 Berlin; 3Signal Transduction Laboratory, Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Queensland 4029, Australia; 4Mass spectrometry facility, Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Robert-Rössle-Strasse 10, 13125 Berlin

* These authors contributed equally to this work

Barbara Bachtler
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Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 - 38 33
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Barbara Bachtler | Max-Delbrück-Centrum
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