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Wissenschaftler wollen Lungentumore aushungern

26.04.2012
Enzym reguliert Teilungsaktivität der Tumorzellen und das Wachstum von Blutgefäßen im Krebsgewebe

Lungenkrebs ist weltweit für die meisten durch Krebs verursachten Todesfälle verantwortlich. Die gängigen Therapieverfahren führen in der Regel nicht zu einer langfristigen Heilung. Neben der Vermehrung der Tumorzellen steuert der Tumor das Wachstum von Blutgefäßen zur Versorgung der wachsenden Geschwulst mit Hilfe chemischer Signale.


Bildung von PDE4 in Lungentumorzellen bei Sauerstoffmangel. Bereits unter normalem Sauerstoffgehalt produzieren Lungenzellen PDE4 (grün angefärbt; links). Bei Sauerstoffmangel (Hypoxie) wird PDE 4 vermehrt gebildet (rechts). Zellkerne sind blau gefärbt.

MPI für Herz- und Lungenforschung

Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim und der Universität Gießen haben nun ein Molekül entdeckt, dass dabei eine Schlüsselfunktion einnimmt. Mit einer Blockade der Phosphodiesterase PDE4 konnten sie in ihren Experimenten das Tumorwachstum verringern.

Lungenkrebs trifft vor allem Raucher, aber auch der Kontakt mit krebsauslösenden Stoffen wie zum Beispiel Asbeststaub ist ein Verursacher. Eine Chemotherapie oder eine Bestrahlung können oft nur unzureichend helfen. Wissenschaftler suchen deshalb intensiv nach Ansätzen, wie das Wachstum der Tumoren gestoppt werden kann. Als einen Angriffspunkt bieten sich die Blutgefäße an, die den Tumor mit Nährstoffen versorgen.

Damit der wachsende Tumor ausreichend Nährstoffe erhält, entwickeln sich neue Blutgefäße. Nachwachsendes Gewebe wird sofort mit neuen Gefäßen durchsetzt. Das Wachstum der Blutgefäße wird von den Tumorzellen mittels einer komplexen Signalkaskade reguliert. Auslöser ist anfangs ein niedriger Sauerstoffgehalt im Gewebe. "Dieser als Hypoxie bezeichnete Zustand führt zur Aktivierung von rund 100 Genen in den Tumorzellen", erklärt Rajkumar Savai, Leiter der Forschungsgruppe am Max-Planck-Institut.
"Der Tumor stimuliert damit neben dem Wachstum von Blutgefäßen auch die Vermehrung der Tumorzellen." Dabei sind vor allem drei Moleküle von Bedeutung: Die Aktivierung der Gene am Anfang der Kaskade erfolgt über den Transkriptionsfaktor HIF. Am Ende der Kaskade steht wiederum ein Botenmolekül, das cAMP. Das Bindeglied zwischen diesen Molekülen haben die Forscher nun genauer untersucht. Dabei handelt es sich um eine sogenannte Phosphodiesterase, die PDE4. In Studie konnten die Bad Nauheimer und Gießener Wissenschaftler nachweisen, dass PDE4 an verschiedenen Abschnitten Bindungsstellen für HIF besitzt.

Im nächsten Schritt untersuchten die Forscher im Labor an 10 verschiedenen Zelllinien, die charakteristisch für rund 80 Prozent der Lungenkrebserkrankungen sind, welchen Einfluss die Blockade von PDE4 auf die Zellen hat. Wurden die Zellen mit einem PDE4-Hemmstoff behandelt, teilten sich die Zellen deutlich weniger. Außerdem nahm auch der HIF-Spiegel ab. Besonders deutlich wurde der Effekt dann im lebenden Organismus. Dazu implantierten die Max-Planck-Forscher Nacktmäusen eine menschliche Tumorzelllinie unter die Haut und behandelten die Tiere mit dem Hemmstoff. Daraufhin ging das Tumorwachstum bei diesen Tieren um rund die Hälfte zurück.
"Unsere mikroskopische Analyse hat ergeben, dass das Blutgefäßwachstum in den Tumoren der Mäuse, die mit dem Hemmstoff behandelt worden waren, stark reduziert war. Gleichzeitig konnten wir auch Hinweise auf eine verlangsamte Zellteilung bei den Tumorzellen finden. Insgesamt war das Tumorwachstum deutlich gebremst."

Werner Seeger, Direktor am MPI und ärztlicher Leiter der Universitätsklinik Gießen, sagt: "Wir konnten zeigen, dass PDE4 bei der Zellteilung in Lungentumoren und bei der Entwicklung von Blutgefäßen im Krebs eine wichtige Regulationsfunktion einnimmt. Deshalb hoffen wir, dass wir damit einen Ansatzpunkt für die Entwicklung einer Therapie gefunden haben." Nach Meinung des Tumorspezialisten Friedrich Grimminger, der in Gießen die Abteilung Medizinische Onkologie leitet, könnte zukünftig die klassische Bestrahlungs- oder Chemotherapie mit einer Hemmung von PDE4 kombiniert werden. Auf diese Weise könnte der Effekt der klassischen Therapiemaßnahmen verstärket und dadurch die Prognose der Patienten zu verbessert werden. Vor der Durchführung klinischer Tests sind allerdings zunächst noch weitere Untersuchungen im Labor nötig.

Originalpublikation:
S. Pullamsetti, G. Banat, A. Schmall, M. Szibor, D. Pomagruk, J. Hänze, E. Kolosionek, J. Wilhelm, T. Braun, F. Grimminger, W. Seeger, R. Schermuly, R. Savai
Phosphodiesterase-4 promotes proliferation and angiogenesis of lung cancer by crosstalk with HIF.
Oncogene (2012). doi:10.1038/onc.2012.136

Kontakt:
Dr. Rajkumar Savai
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung
Telefon: +49 60 3270-5313
Email: rajkumar.savai@­innere.med.uni-giessen.de

Dr. Matthias Heil
Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung
Telefon: +49 6032 705-1705
Email: matthias.heil@­mpi-bn.mpg.de

Dr. Rajkumar Savai | Max-Planck-Gesellschaft
Weitere Informationen:
http://­www.mpi-bn.mpg.de

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