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Was läuft schief beim Noonan-Syndrom? – Grundlagen der neuronalen Fehlfunktion entdeckt

16.10.2017

Die Biologin Franziska Altmüller forscht am Institut für Humangenetik der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg (OVGU) und am Leibniz-Institut für Neurobiologie (LIN) gemeinsam mit ihren Kollegen an den molekularen Ursachen für kognitive Beeinträchtigungen bei RASopathien. Hauptvertreter dieser Krankheitsgruppe ist das Noonan-Syndrom. Mit Erkenntnissen aus der Magdeburger Studie, die im Fachmagazin Plos Genetics erschienen ist, könnten nun neue Therapieansätze für die Patienten entwickelt werden.

So genannte RASopathien umfassen eine Gruppe von Erkrankungen, die genetische Ursachen haben und wie beim Noonan-Syndrom mit Herzfehlern, Kleinwuchs, auffälligen Gesichtszügen und kognitiven Beeinträchtigungen einhergehen können.


Nervenzellen im Blick: Biologin Franziska Altmüller im LIN-Labor.

LIN/Reinhard Blumenstein

„Heute kennen wir bereits zahlreiche Genmutationen, die zu RASopathien führen können. Jedoch wissen wir noch viel zu wenig über die molekularen Prozesse, die dadurch fehlgesteuert werden und kognitive Beeinträchtigungen verursachen“, erklärt Franziska Altmüller.

Ausgelöst werden RASopathien durch verschiedene Genmutationen, die zur Fehlregulation des RAS-MAPK-Signalweges führen. Dieser Signalweg ermöglicht es Zellen, die Herstellung von Genen in Abhängigkeit von äußeren Reizen zu regulieren. Im Gehirn steuern neuronale Aktivität und Wachstumsfaktoren die Aktivierung des RAS-MAPK-Signalwegs und somit auch die Expression neuronaler Gene.

Franziska Altmüller hat sich in ihrer Doktorarbeit mit ihren Betreuern Prof. Dr. Anna Fejtova vom LIN und Prof. Dr. Martin Zenker von der Universitäts-Humangenetik sowie mit Prof. Dr. Oliver Stork vom Institut für Biologie an der OVGU und weiteren Kollegen vom German Network for Rasopathy Research (GeNeRARe) gefragt, wie eine einzelne Mutation in einem Gen solche kognitiven Beeinträchtigungen hervorrufen kann. Für ihre Analyse entwickelte sie ein Mausmodell, in dem das im Noonan-Syndrom am häufigsten betroffene Gen nur im Vorderhirn der Tiere verändert wurde.

„Durch die Mutation kommt es zum Austausch einer einzelnen Aminosäure in einem Phosphatase-Protein, was zur Überaktivierung des RAS-MAPK-Signalweges in den Nervenzellen führt. Dieser Signalweg erlaubt den Nervenzellen, ihre Aktivität an äußere Signale anzupassen und trägt damit zu wichtigen Funktionen des Nervensystems wie Wahrnehmung, Lernen oder Gedächtnisbildung entscheidend bei“, erklärt Altmüller. Das Resultat der Untersuchungen: Die Mäuse hatten zwar keinerlei körperliche Beeinträchtigungen, schnitten aber im Gedächtnistest schlechter ab und waren weniger neugierig.

Das Neue an der Studie ist: Werden Nervenzellen, die das mutierte Gen enthalten, stimuliert, so können sie nicht mehr adäquat auf die Aktivierung reagieren, weil die normale Dynamik der zellulären Signalgeber gestört ist. „Die Untersuchung am Mausmodell ermöglicht es uns, die Erkenntnisse in Zukunft auch auf den menschlichen Organismus zu übertragen“, unterstreicht Altmüller. Bisher wird die Krankheit symptomatisch behandelt, beispielsweise durch Logopädie oder Ergotherapie.

Im schwerwiegenden Fällen ist eine Operation notwendig, wenn die Patienten schwere Herzfehler aufweisen. Mit den Erkenntnissen zur Ursache der Krankheit können neue Therapieansätze für Patienten entwickelt werden, die darauf abzielen, die natürliche Dynamik des Signalweges in den Zellen wiederherzustellen.

Die Veröffentlichung zur Studie wurde vom Forschungsverbund für seltene Erkrankungen, „Research for Rare“, als Publikation des Monats ausgezeichnet. Der Forschungsverbund, zu dem auch Arbeitsgruppen aus Erlangen-Nürnberg, München, Düsseldorf, Hamburg und Ulm gehören, wird durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung gefördert.

Weitere Informationen:

http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1006684

Sophie Ehrenberg | idw - Informationsdienst Wissenschaft
Weitere Informationen:
http://www.lin-magdeburg.de/

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