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Warum Krebszellen trotz Sauerstoffmangel wachsen

25.11.2014

Gesunde Zellen verlangsamen bei Sauerstoffmangel (Hypoxie) ihr Wachstum. Umso erstaunlicher ist es, dass Hypoxie ein charakteristisches Merkmal bösartiger Tumore ist. Wie es Krebszellen gelingt, das genetische Programm der Wachstumsbremse zu umgehen, berichten Forscher der Goethe-Universität und der Justus-Liebig-Universität Gießen in zwei Publikationen in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „Nature Communications“.

Gesunde Zellen verlangsamen bei Sauerstoffmangel (Hypoxie) ihr Wachstum. Umso erstaunlicher ist es, dass Hypoxie ein charakteristisches Merkmal bösartiger Tumore ist. Wie es Krebszellen gelingt, das genetische Programm der Wachstumsbremse zu umgehen, berichten Forscher der Goethe-Universität und der Justus-Liebig-Universität Gießen in zwei Publikationen in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift „Nature Communications“.


Unter Sauerstoffmangel fördert PHD3 die Aufnahme des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors, das Wachstum erlahmt. In Tumorzellen ist der Prozess gestört, die Zelle wächst trotz Sauerstoffmangels.

Garvalov et al., Nature Communications

Seit längerem ist bekannt, dass PHD-Proteine (Prolyl-Hydroxylase-Domänen-Proteine) eine Schlüsselrolle bei der Regulatoren der Hypoxie spielen. Sie kontrollieren die Stabilität der Hypoxie-induzierten Transkriptionsfaktoren (HIFs), welche die Anpassung der Zelle an Sauerstoffmangel steuern.

Nun hat das Team von Prof. Amparo Acker-Palmer, Goethe-Universität, und Prof. Till Acker, Justus-Liebig-Universität Gießen, herausgefunden, dass ein spezielles PHD-Protein, PHD3, auch den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) kontrolliert.

In gesunden Zellen antwortet PHD3 auf Stress wie Sauerstoffmangel, indem es die Aufnahme des EGF-Rezeptors ins Zellinnere steuert. Durch diese Internalisierung werden die Wachstumssignale herab reguliert.

„Wir haben herausgefunden, dass PHD3 als Gerüstprotein dient, an dem zentrale Adapterproteine wie Eps15 und Epsin1 binden, um die Aufnahme von EGFR in die Zelle zu fördern“, so Acker-Palmer. In Tumorzellen ist dieser Prozess aufgrund des Verlusts von PHD3 gestört. Infolgedessen wird die Internalisierung von EGFR unterdrückt, was zu einer übermäßigen Aktivität der EGFR-Signale und damit dem unkontrollierten Wachstum der Zelle führt.

Die Forschergruppe konnte zeigen, dass der Verlust von PHD3 ein entscheidender Schritt beim Wachstum humaner maligner Hirntumore (Glioblastome) ist. Die Tumorzellen werden dadurch unabhängig von den wachstumshemmenden Signalen unter Sauerstoffmangel. „Klinisch ist diese Entdeckung hochrelevant, weil sie einen alternativen Mechanismus der Hyperaktivierung des EGF-Rezeptors zeigt, der unabhängig von seiner genetischen Amplifikation ist. Therapeutisch kann er durch EGFR-Inhibitoren unterdrückt werden“, erklärt Till Acker, Neuropathologe an der Universität Gießen.

“Unsere Arbeit zeigt eine unerwartete und neue Funktion des PHD3 an der Schnittstelle von zwei brandaktuellen Forschungsgebieten: Sauerstoffmessung und EGFR-Signaling”, erklärt Acker-Palmer. „Dies beweist erneut, wie groß die Bedeutung der Rezeptor-Internalisierung in der Krebsentwicklung ist“. Diesen Zusammenhang hatte das Forscherteam bereits 2010 für die Tumor-Angiogenese gezeigt (Sawamiphak et al, Nature 2010).

Publikationen:
Henze et al: Loss of PHD3 allows tumours to overcome hypoxic growth inhibition and sustain proliferation through EGFR, Nature communications, 25.11.2014, DOI: 10.1038/ncomms6582

Garvalov et al.: PHD3 regulates EGFR internalization and signalling in tumours, Nature communications, 25.11.2014, DOI: 10.1038/ncomms6577

Informationen: Prof. Amparo Acker-Palmer, Institut für Zellbiologie und Neurowissenschaft und Buchmann Institut für Molekulare Lebenswissenschaften, Campus Riedberg, Tel.: (069) 798- 42563, Acker-Palmer@bio.uni-frankfurt.de; Prof. Till Acker, Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Arndtstraße 16, 35392 Gießen, Tel.: (0641) 99-41181, till.acker@patho.med.uni-giessen.de

Die Goethe-Universität Die Goethe-Universität ist eine forschungsstarke Hochschule in der europäischen Finanzmetropole Frankfurt. 2014 feiert sie ihren 100. Geburtstag. 1914 gegründet mit rein privaten Mitteln von freiheitlich orientierten Frankfurter Bürgerinnen und Bürgern fühlt sie sich als Bürgeruniversität bis heute dem Motto „Wissenschaft für die Gesellschaft“ in Forschung und Lehre verpflichtet. Viele der Frauen und Männer der ersten Stunde waren jüdische Stifter. In den letzten 100 Jahren hat die Goethe-Universität Pionierleistungen erbracht auf den Feldern der Sozial-, Gesellschafts- und Wirtschaftswissenschaften, Chemie, Quantenphysik, Hirnforschung und Arbeitsrecht. Am 1. Januar 2008 gewann sie mit der Rückkehr zu ihren historischen Wurzeln als Stiftungsuniversität ein einzigartiges Maß an Eigenständigkeit. Heute ist sie eine der zehn drittmittelstärksten und drei größten Universitäten Deutschlands mit drei Exzellenzclustern in Medizin, Lebenswissenschaften sowie Geisteswissenschaften.

Mehr Informationen unter www2.uni-frankfurt.de/gu100

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Herausgeber: Der Präsident der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Redaktion: Dr. Anne Hardy, Referentin für Wissenschaftskommunikation, Abteilung Marketing und Kommunikation, Grüneburgplatz1, 60323 Frankfurt am Main, Tel: (069) 798-12498, Fax: (069) 798-761 12531, hardy@pvw.uni-frankfurt.

Dr. Anne Hardy | idw - Informationsdienst Wissenschaft

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