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Warum ist das Immunsystem nicht in der Lage, HIV zu bekämpfen? Schlüsselfaktor identifiziert

14.04.2016

Eine internationale Forschergruppe unter wesentlicher Beteiligung des Paul-Ehrlich-Instituts hat mit NLRX1 einen zellulären Faktor menschlicher Zellen identifiziert, der für die Vermehrung des Humanen Immundefizienz-Virus (HIV-1) unverzichtbar ist. Offenbar kommt ihm eine Schlüsselrolle bei der Hemmung des angeborenen Immunsystems gegenüber HIV-1 zu. Die Bedeutung von NLRX1 für die Vermehrungsfähigkeit von HIV-1 und die Hemmung des Immunsystems gegenüber HIV-1 waren bisher nicht bekannt und eröffnen neue therapeutische Angriffspunkte. Über die Forschungsergebnisse berichtet Cell Host Microbe in seiner Online-Ausgabe vom 13.04.2016

HIV-1 nutzt menschliche Proteine (Wirtsproteine) für seine eigene Vermehrung und verhindert, dass es durch das menschliche Immunsystem erfolgreich bekämpft werden kann. Dr. Renate König, Leiterin der Forschungsgruppe „Pathogen-Wirt-Interaktionen“ des Paul-Ehrlich-Instituts, und Kollegen befassen sich schon lange mit der Frage, warum das menschliche Immunsystem bei HIV-1 versagt. Dies aufzuklären, könnte dazu beitragen, sowohl neue immunmodulierende Arzneimittel gegen HIV-1 als auch Wirkverstärker für zukünftige Impfstoffen zu entwickeln.


NLRX1 und HIV-1-Infektion a) NLRX1 hemmt Immunreaktionen, wodurch die HIV-Vermehrung ermöglicht wird. b) Wird NLRX1 ausgeschaltet, greifen die Schutzmechanismen und die HIV-Replikation ist blockiert.

Quelle: PEI

In einer internationalen Forschungskooperation mit Dr. Jenny Ting, University of North Carolina at Chapel Hill, NC, USA, und Dr. Sumit Chanda, Sanford-Burnham Prebys Medical Discovery Institute, San Diego, CA, sind die Forscher jetzt einen wichtigen Schritt vorangekommen. Sie haben NLRX1 (nucleotide-binding oligomerization domain, leucine rich repeat containing X1) als wichtigen Akteur identifiziert.

Dieses Protein aus der NOD-like Rezeptorfamilie (NOD-like Rezeptoren, NLR) von Mustererkennungsrezeptoren agiert dabei als Feinregulator, der das Frühwarnsystem des Immunsystems abschalten kann. NLRX1 war bereits im Rahmen eines Hochdurchsatzverfahrens von König und Kollegen als eines von 295 potenziell für die HIV-1 Replikation bedeutsamen Proteinen identifiziert worden [1]. Dass es tatsächlich eine ganz zentrale Rolle spielt und auf welche Weise, war bisher unbekannt.

König hat im internationalen Forschungsverbund nachgewiesen, dass NLRX1 die HIV-1-Infektion in Immunzellen wie Makrophagen und dendritischen Zellen (Zellen des menschlichen Immunsystems) ermöglicht. Sie konnten zeigen, dass NLRX1 das angeborene Immunsystem hemmt, indem es an STING (stimulator of interferon genes) bindet.

STING, ein für die Virusbekämpfung wichtiger Akteur, übernimmt eine Vermittlerrolle: Nachdem die (Virus-)DNA im Zytoplasma der Zelle durch den Rezeptor cGAS erkannt worden ist, verbindet sich STING mit dem Faktor TBK1 (TANK-binding kinase 1) und aktiviert ihn. In der Folge werden Typ-I-Interferon und proinflammatorische (entzündungsfördernde) Zytokine gebildet.

Zudem führt die Verbindung zwischen STING und TBK1 zu einer Aktivierung Interferon-stimulierender Gene (ISG), die das Einwandern der Virus-DNA in den Zellkern und damit seine Vermehrung verhindern. Diese Abwehrmechanismen des Immunsystems werden gehemmt, wenn NLRX1 an STING bindet. Indem die Wissenschaftler NLRX1 ausschalteten, konnten sie zeigen, dass diesem Protein hier tatsächlich eine Schlüsselrolle zukommt, denn dadurch wurde die Zytokinantwort deutlich erhöht und das Einwandern der Virus-DNA in den Zellkern gehemmt.

Damit ist NLRX1 eine interessante Zielstruktur für die Entwicklung von Therapien gegen HIV-1. Neuartige Therapeutika, die NLRX1 blockieren, könnten auch genutzt werden, um als Adjuvanzien die Wirksamkeit in Impfstoffen zu erhöhen. „Wir glauben, dass unsere Forschungsergebnisse die Entwicklung solcher Wirkstoffe gegen HIV-1 beschleunigen kann, die dazu beitragen, die angeborene Immunantwort auf HIV-1 zu verstärken“, erläutert König die Bedeutung dieser Forschungsergebnisse.

Originalpublikation
Guo H, König R, Deng M, Riess M, Mo J, Zhang L, Petrucelli A, Yoh SM, Barefood B, Ventevogel M, Sempowski GD, Zhang A, Colberg-Poley AM, Feng H, Lemon SM, Liu Y, Zhang Y, Wen H, Zhang Z, Damania B, Tsao LC, Wang Q, Su L, Duncan JA, Chanda SK, Ting JPY (2016): NLRX1 Sequesters STING to Negatively Regulate the Interferon Response, Thereby Facilitating the Replication of HIV-1 and DNA Viruses.
Cell Host Microbe. Volume 19, Issue 4, p515–528
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.03.001

[1] König R, Zhou Y, Elleder D, Diamond TL, Bonamy GMC, Irelan JT, Chiang C, Tu BP, De Jesus PD, Lilley CE, Seidel S, Opaluch AM, Caldwell J, Weitzman MD, Kuhen KL, Bandyopadhyay S, Ideker T, Orth A, Miraglia LJ, Bushman FD, Young JA, Chanda SK (2008): Global analysis of host-pathogen interactions that regulate early-stage HIV-1 replication.
Cell 135: 49-60.


Das Paul-Ehrlich-Institut in Langen bei Frankfurt am Main ist als Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel eine Bundesoberbehörde im Geschäfts­bereich des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG). Es erforscht, bewertet und lässt bio­medizinische Human-Arzneimittel und immunologische Tierarzneimittel zu und ist für die Genehmigung klinischer Prüfungen sowie die Pharmakovigilanz – Erfassung und Bewertung möglicher Nebenwirkungen – zuständig.

Die staatliche Chargenprüfung, wissenschaftliche Beratung/Scientific Advice und Inspektionen gehören zu den weiteren Aufgaben des Instituts. Unverzichtbare Basis für die vielseitigen Aufgaben ist die eigene experimentelle Forschung auf dem Gebiet der Biomedizin und der Lebenswissenschaften.

Das Paul-Ehrlich-Institut mit seinen rund 800 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern nimmt zudem Beratungsfunktionen im nationalen (Bundesregierung, Länder) und inter­nationalen Umfeld (Weltgesundheitsorganisation, Europäische Arzneimittel­behörde, Europäische Kommission, Europarat und andere) wahr.

Weitere Informationen:

http://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(16)30063-4 Abstract der Publikation
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18854154 - Abstract der im Text zitierten Cell-Publikation
http://www.pei.de/DE/infos/presse/pressemitteilungen/2016/10-immunsystem-hiv-bek... diese Pressemitteilung auf den Internetseiten des PEI

Dr. Susanne Stöcker | idw - Informationsdienst Wissenschaft

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