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Wahrscheinlichkeitsrechnung für optimalen Impfschutz: Neue Erkenntnisse über T-Zell-Entwicklung

31.07.2017

Kommt eine T-Zelle mit einem Antigen in Kontakt, vermehrt sie sich und erzeugt unterschiedliche Nachkommen. Die gängige Hypothese, dass diese Immunreaktion durch die individuelle Struktur des T-Zellrezeptors weitgehend vorbestimmt ist, wurde jetzt durch ein Team der Technischen Universität München (TUM) widerlegt. Stattdessen kann der Einfluss des T-Zellrezeptors nur durch Wahrscheinlichkeiten beschrieben werden. Solche mathematischen Modelle könnten helfen, Impfungen in Zukunft besser zu steuern.

Das erworbene Immunsystem schützt unseren Körper vor Bedrohungen wie Virus- und Bakterieninfektionen oder Krebs. Eine besondere Rolle spielen dabei die sogenannten T-Zellen. Jede von ihnen trägt einen individuellen Rezeptor auf ihrer Zellmembran. Diesen T-Zellrezeptor kann man sich als sehr spezialisierten Sensor vorstellen. Er passt zu genau einem Molekül, einem sogenannten Antigen, das sich beispielsweise auf der Außenhülle eines Virus befindet. Da die Rezeptoren individuell sind, gibt es auch zwischen zwei Rezeptoren, die das gleiche Antigen erkennen, kleine Unterschiede.


Prof. Dirk Busch (rechts) und Dr. Veit Buchholz (links) haben die Enwicklung einzelner T-Zellen untersucht.

U. Benz / TUM / Verwendung frei für Berichterstattung über die Technische Universität München unter Nennung des Copyrights.

Erkennt die T-Zelle mit ihrem Rezeptor das passende Antigen, geschehen zwei Dinge: Sie vermehrt sich stark und aus der ursprünglichen „naiven“ T-Zelle, die selbst nichts gegen die Bedrohung unternehmen kann, bilden sich neue Zelltypen.

Diese lassen sich grob in Effektorzellen und Gedächtniszellen einteilen. Effektorzellen schütten Stoffe aus, mit denen der eigentliche Kampf gegen die Bedrohung in Gang gesetzt wird, und verschwinden, wenn die Gefahr gebannt ist. Gedächtniszellen bleiben dagegen im Körper erhalten. Sie sorgen dafür, dass bei einer neuen Infektion mit dem gleichen Erreger die Immunreaktion besonders schnell in Gang kommt. Diesen Effekt macht man sich bei Impfungen zunutze.

Unterschiedliche Muster bei individuellen Zellen

Wie viele Zellen welchen Typs aus einer einzelnen naiven T-Zelle entstehen, variiert stark. Woran das genau liegt, ist in der Forschung umstritten. Eine Hypothese besagt, dass alles von den T-Zellrezeptoren abhängt. Dadurch, dass diese individuell aufgebaut sind, passen manche besser zu einem Antigen und binden stärker daran als andere. Es wurde angenommen, dass diese unterschiedliche Stärke der Verbindung von Antigen und individuellem T-Zellrezeptor die Entwicklung einer T-Zelle und ihrer Nachkommen weitgehend festlegt.

„Wir konnten zeigen, dass diese Erklärung nicht haltbar ist, wenn man untersucht, wie einzelne T-Zellen auf Infektionen reagieren“, sagt Dr. Veit Buchholz, Gruppenleiter am Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene der TUM und einer der Hauptautoren der Studie. Die Forscher untersuchten die Entwicklung von einzelnen T-Zellen, die mit identischen T-Zellrezeptoren ausgestattet waren und mit dem gleichen Antigen konfrontiert wurden.

„Das Ergebnis war eindeutig“, sagt Buchholz. „Folgt man der Hypothese, dass die Qualität der Verbindungen entscheidend ist, hätten die Ergebnisse alle das gleiche Muster zeigen müssen. Stattdessen erzeugten die einzelnen T-Zellen sehr unterschiedliche Mengen der verschiedenen Zelltypen.“

Gruppen von T-Zellen verhalten sich regelhaft

Das bedeutet jedoch nicht, dass die Entwicklung der T-Zellen völlig chaotisch abläuft. Beobachtet man statt einer einzelnen naiven T-Zelle mehrere solcher Zellen zugleich, zeigen sich auch in den Experimenten der TUM-Wissenschaftler die erwarteten Muster.
Diese scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse bestärken die Hypothese der TUM Forscher. „Die Ergebnisse für einzelne T-Zellen variierten zwar stark, die verschiedenen Muster traten aber jeweils mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit auf“, sagt Prof. Dirk Busch, Direktor des Instituts für Medizinische Mikrobiologie und ebenfalls Hauptautor des Artikels.

In Kooperation mit der biomathematischen Forschungsgruppe von Dr. Michael Floßdorf, entwickelte das Team ein auf diesen Wahrscheinlichkeiten beruhendes mathematisches Modell. Dieses zeigt, dass die Ergebnisse aus der Einzelzell-Untersuchung, kombiniert man sie, den Ergebnissen für Zellgruppen entsprechen. Ein ähnliches Verfahren hatte das Team bereits 2013 auf eine andere Art der naiven T-Zellen angewendet.

Bedeutung für Impfschutz

Wenn die Gesetzmäßigkeiten für die Entwicklung einer Gruppe von T-Zellen bereits bekannt sind könnte man fragen, warum man einzelne T-Zellen überhaupt untersuchen sollte. „T-Zell-Immunantworten gegen Infektions- und Tumorerkrankungen gehen teilweise von sehr geringen Zellzahlen aus“, erläutert Prof. Dirk Busch. „Um den Ablauf dieser Immunantworten vorherzusagen, ist es wichtig zu verstehen, wie sich einzelne T-Zellen verhalten.“

In der Praxis könnten die Erkenntnisse von Buchholz, Busch und ihrem Team beispielsweise helfen, Impfungen zu verbessern auf die nur sehr wenige T-Zellen im Körper reagieren können, sagt Veit Buchholz: „Je besser wir die Wahrscheinlichkeiten verstehen, mit der nach einer Impfung schützende Gedächtniszellen gebildet werden, desto genauer können wir möglicherweise diesen Prozess mit verschiedenen Teilimpfungen steuern.“

Prof. Dirk Busch leitet die Fokusgruppe „Clinical Cell Processing and Purification“ am TUM Institute for Advanced Study (TUM-IAS). Ermöglicht wurde die Studie unter anderem durch Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und das Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF).

Publikationen:

Y.-L. Cho, M. Flossdorf, L. Kretschmer, T. Höfer, D.H. Busch, V.R. Buchholz, TCR Signal Quality Modulates Fate Decisions of Single CD4+ T Cells in a Probabilistic Manner, Cell Reports (2017), DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.005

V.R. Buchholz, M. Flossdorf, I. Hensel, L. Kretschmer, B. Weissbrich, P. Gräf, A. Verschoor, M.Schiemann, T. Höfer, D.H. Busch, Disparate individual fates compose robust CD8+ T cell immunity. Science (2013). DOI: 10.1126/science.1235454

Kontakt:

Dr. med Veit Buchholz
Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene,
Klinikum rechts der Isar der
Technischen Universität München (TUM)
Tel: +49 89 4140-4156
veit.buchholz@tum.de

Mehr Informationen

Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Hygiene: http://www.mikrobio.med.tum.de/

Prof. Dirk Busch: http://www.professoren.tum.de/busch-dirk/

TUM-IAS: https://www.ias.tum.de/

Hochauflösende Bilder für die redaktionelle Berichterstattung
https://mediatum.ub.tum.de/1374902

Weitere Informationen:

http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247(17)30944-0 Artikel in Cell Reports (Open Access)

Dr. Ulrich Marsch | Technische Universität München

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