Wächter des Genoms

Im Laufe des Lebens wird unser Erbgut, die DNA, ständig durch Umwelt- oder körpereigene Faktoren beschädigt. Diese Schäden müssen schnellstens repariert werden, um zu verhindern, dass sich Mutationen, genetische Störungen oder Krebs entwickeln. Eine Vielzahl von Proteinen repariert jeweils unterschiedliche Schäden.

Diese Proteine organisieren sich, je nach Art der Beschädigung, in individuellen Signalwegen, die jeweils räumlich und zeitlich koordiniert werden müssen, um komplexe DNA-Schäden wirksam zu reparieren. Aufgrund der Komplexität und der schnellen Dynamik dieses Prozesses, ist bisher noch kaum bekannt, wie die Zelle dies bewerkstelligt.

Diese Frage ist jedoch besonders wichtig, da viele Krebsmedikamente entweder die DNA schädigen oder auf DNA-Reparaturproteine abzielen. Eine systematische Untersuchung der Auswirkungen solcher Medikamente auf den gesamten DNA-Reparaturprozess könnte neue Erkenntnisse über deren Wirkungsmechanismen liefern, neue Anwendungen ermöglichen oder denkbare Nebenwirkungen aufzeigen.

Ein internationales Team von Forschern an mehreren wissenschaftlichen Einrichtungen, wie dem Institut für Molekularbiologie der Bulgarischen Akademie der Wissenschaften (IMB-BAS) an der Universität von Sofia, dem Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG), dem Biotechnologischen Zentrum (BIOTEC) und der Medizinischen Fakultät, beide an der TU Dresden, sowie dem mathematischen Institut der University of Pennsylvania, hat nun eine derartige systematische Untersuchung durchgeführt.

Es gelang ihnen, ein hochauflösendes, quantitatives Modell der Dynamik zu erstellen, in dem beschrieben wird, wann 70 wichtige DNA-Reparaturproteinen an Stellen mit komplexer DNA-Schädigung eintreffen und diese wieder verlassen. Die Forscher berichten über ihre Ergebnisse in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Molecular Cell.

Die Gruppierung der Proteine nach der Zeit ihres Eintreffens an DNA Schäden, zeigte unerwartete Aspekte im zeitlichen Ablauf der Reparatur komplexer DNA-Schäden. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass die Proteine, die im Rahmen des Reparaturprozesses, neue DNA-Abschnitte herstellen, zu unterschiedlichen Zeiten eintreffen: Diejenigen Proteine, die fehlerfreie DNA herstellen, werden innerhalb von 30 Sekunden herbeigerufen, während Proteine, die ungenau und fehlerhaft DNA-Abschnitte herstellen, eine Minute später ankommen. In dieser Studie wird der Mechanismus aufgedeckt, der diese Verzögerung verursacht, und damit eine präzise Reparatur komplexer DNA-Schäden ermöglicht.

Die Studie zeigt zudem, dass die Behandlung mit dem vielversprechenden Krebsmedikament BMN673 (Talazoparib) den zeitlichen Ablauf drastisch verändert in dem DNA- Reparaturproteine zu komplexen DNA Schäden herbeigerufen werden: Insbesondere verzögert BMN673 das Eintreffen von Proteinen, die fehlerfreien DNA-Abschnitte herstellen, die aber auch fehlerbehaftete Reparaturproteine mit sich bringen.

Diese veränderte Reihenfolge, in der Reparaturproteine eintreffen und sich entfernen, könnte den DNA-Reparaturprozess beeinflussen Der Studienleiter Stoyno Stoynov vom IMB-BAS, ehemaliger Gastwissenschaftler am MPI-CBG sowie Alexander von Humboldt-Stipendiat an der TU Dresden fasst zusammen:

„Diese Studie hat eine umfassende, auf Kinetik basierende Ressource erschaffen, die ein mächtiges Werkzeug ist, um das Zusammenspiels und die Koordination zwischen DNA-Reparaturabläufen zu untersuchen. Noch wichtiger: diese Quelle kann als Plattform für die systematische Bewertung von Krebsmedikamenten dienen, die auf den DNA-Reparaturprozess abzielen“.

Aleksandrov, Radoslav et al. Molecular Cell, Volume 69 , Issue 6 , 1046 – 1061.e5
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.02.016

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