Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Von der Proteinstruktur zur Behandlung der zystischen Fibrose

14.12.2017

Biochemiker der UZH haben mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie die detaillierte Architektur des Chloridkanals TMEM16A ermittelt. Dieses Protein gilt als aussichtsreiches Ziel, um wirksame Medikamente zur Behandlung der zystischen Fibrose zu entwickeln.


Struktur des Kalzium-aktivierten Chloridkanals TMEM16A: Die Kenntnisse über Struktur und Funktionsweise ebnen den Weg, um Medikamente gegen die zystische Fibrose zu entwickeln.

Raimund Dutzler, UZH

Die zystische Fibrose ist eine schwere Erbkrankheit der Lunge, für die es bisher noch keine Heilung gibt. Die Ursache der Krankheit ist eine Fehlfunktion des Chloridkanals CFTR. Diese verhindert in bestimmten Körperzellen die Sekretion von Chlorid, was die Schleimschicht in der Lunge austrocknet. Ein vielversprechender Therapieansatz beruht darin, einen alternativen Ionentransporter – den Kalzium-aktivierten Chloridkanal TMEM16A – zu aktivieren. Dieser befindet sich im selben Gewebe und könnte den Wasseraustausch von den Zellen zur Schleimschicht wiederherstellen. TMEM16A gehört zu einer Proteinfamilie, deren Mitglieder entweder als Ionenkanäle negativ geladene Chloridionen oder als Skramblasen Membranlipide durch die Zellmembran schleusen.

Struktur des Chloridkanals aufgeklärt

Bekannt aus früheren Arbeiten war bisher erst die Struktur einer TMEM16-Skramblase, die als Lipidtransporter eine wichtige Rolle bei der Blutgerinnung spielt. Nun haben Forschende am Biochemischen Institut erstmals die Architektur des Chloridkanals TMEM16A entschlüsselt. Das Team unter der Leitung von UZH-Professor Raimund Dutzler verwendete dazu die Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM). Die Entwickler dieser Technologie, mit der sich die Struktur von Proteinen detailliert aufklären lässt, wurden kürzlich mit dem Chemie-Nobelpreis 2017 ausgezeichnet. «Der molekulare Aufbau des Membranproteins ist für die gezielte Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung der zystischen Fibrose von grosser Bedeutung», betont Dutzler.

Neuer Aktivierungsmechanismus entdeckt

Der Chloridkanal TMEM16A kommt in verschiedenen Organen des Körpers vor und spielt eine wichtige Rolle bei der Sekretion von Chlorid in der Lunge, der Kontraktion der glatten Muskulatur und der Schmerzwahrnehmung. Wie sich dessen Struktur von eng verwandten Mitgliedern der TMEM16-Familie unterscheidet, und wie er durch die Bindung von Kalzium aktiviert wird, konnte nun mit Hilfe von Kryo-EM und elektrophysiologischen Methoden ermittelt werden. Während die generelle Architektur des Kanals den Skramblasen ähnlich ist, gibt es ausgeprägte Unterschiede in der Porenregion, die sich in beiden Untereinheiten des Proteins befindet. Skramblasen haben an dieser Stelle eine der Membran zugewandte polare Furche, an der die geladenen Kopfgruppen der Lipide durch die Membran geschleust werden. Im Gegensatz dazu bildet die selbe Region in TMEM16A einen vom Protein umschlossenen sanduhrförmigen Kanal, der in Abwesenheit von Kalzium geschlossen ist. Die Bindung von positiv geladenen Kalziumionen in unmittelbarer Nähe öffnet den Kanal und erlaubt negativ geladenen Chloridionen durch die Membran zu fliessen. «Dieser Aktivierungsmechanismus ist einzigartig, da die gebundenen Kalziumionen direkt die Struktur und Elektrostatik des Kanals beeinflussen», erklärt Erstautorin Cristina Paulino.

Grundlage für neue Therapien

Die Resultate über die Struktur und das Funktionieren von TMEM16A bilden die Basis für das Verständnis dieser wichtigen Proteinklasse und ebnen einen vielversprechenden Weg für die Entwicklung von Medikamenten gegen die zystische Fibrose. «Falls zukünftig Substanzen gefunden werden, die zur Aktivierung des Kanals führen, könnte TMEM16A den Defekt in der Chloridsekretion im Lungengewebe beheben», sagt Raimund Dutzler.

Literatur:
Cristina Paulino, Valeria Kalienkova, Andy K. M. Lam, Yvonne Neldner and Raimund Dutzler. Activation mechanism of the calcium-activated chloride channel TMEM16A revealed by cryo-EM. Nature. 13 December 2017. DOI: 10.1038/nature24652

Projektfinanzierung
Das Projekt wurde mit Mitteln des European Research Council (ERC) und eines Forschungskredits der Universität Zürich unterstützt. Die Kryo-EM-Daten wurden mit Elektronenmikroskopen des Zentrums für Mikroskopie und Molekulare Bildgebung der UZH aufgenommen, die mit massgeblicher Unterstützung der Mäxi-Siftung beschafft wurden.

Kontakt:
Prof. Dr. Raimund Dutzler
Biochemisches Institut
Universität Zürich
Tel. +41 44 635 65 50
E-Mail: dutzler@bioc.uzh.ch

Weitere Informationen:

http://www.media.uzh.ch/de/medienmitteilungen/2017/Chloridkanal-zystische-Fibros...

Kurt Bodenmüller | Universität Zürich

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Multifunktionaler Mikroschwimmer transportiert Fracht und zerstört sich selbst
26.04.2018 | Max-Planck-Institut für Intelligente Systeme

nachricht Der lange Irrweg der ADP Ribosylierung
26.04.2018 | Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Why we need erasable MRI scans

New technology could allow an MRI contrast agent to 'blink off,' helping doctors diagnose disease

Magnetic resonance imaging, or MRI, is a widely used medical tool for taking pictures of the insides of our body. One way to make MRI scans easier to read is...

Im Focus: Fraunhofer ISE und teamtechnik bringen leitfähiges Kleben für Siliciumsolarzellen zu Industriereife

Das Kleben der Zellverbinder von Hocheffizienz-Solarzellen im industriellen Maßstab ist laut dem Fraunhofer-Institut für Solare Energiesysteme ISE und dem Anlagenhersteller teamtechnik marktreif. Als Ergebnis des gemeinsamen Forschungsprojekts »KleVer« ist die Klebetechnologie inzwischen so weit ausgereift, dass sie als alternative Verschaltungstechnologie zum weit verbreiteten Weichlöten angewendet werden kann. Durch die im Vergleich zum Löten wesentlich niedrigeren Prozesstemperaturen können vor allem temperatursensitive Hocheffizienzzellen schonend und materialsparend verschaltet werden.

Dabei ist der Durchsatz in der industriellen Produktion nur geringfügig niedriger als beim Verlöten der Zellen. Die Zuverlässigkeit der Klebeverbindung wurde...

Im Focus: BAM@Hannover Messe: Innovatives 3D-Druckverfahren für die Raumfahrt

Auf der Hannover Messe 2018 präsentiert die Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung (BAM), wie Astronauten in Zukunft Werkzeug oder Ersatzteile per 3D-Druck in der Schwerelosigkeit selbst herstellen können. So können Gewicht und damit auch Transportkosten für Weltraummissionen deutlich reduziert werden. Besucherinnen und Besucher können das innovative additive Fertigungsverfahren auf der Messe live erleben.

Pulverbasierte additive Fertigung unter Schwerelosigkeit heißt das Projekt, bei dem ein Bauteil durch Aufbringen von Pulverschichten und selektivem...

Im Focus: BAM@Hannover Messe: innovative 3D printing method for space flight

At the Hannover Messe 2018, the Bundesanstalt für Materialforschung und-prüfung (BAM) will show how, in the future, astronauts could produce their own tools or spare parts in zero gravity using 3D printing. This will reduce, weight and transport costs for space missions. Visitors can experience the innovative additive manufacturing process live at the fair.

Powder-based additive manufacturing in zero gravity is the name of the project in which a component is produced by applying metallic powder layers and then...

Im Focus: IWS-Ingenieure formen moderne Alu-Bauteile für zukünftige Flugzeuge

Mit Unterdruck zum Leichtbau-Flugzeug

Ingenieure des Fraunhofer-Instituts für Werkstoff- und Strahltechnik (IWS) in Dresden haben in Kooperation mit Industriepartnern ein innovatives Verfahren...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Konferenz »Encoding Cultures. Leben mit intelligenten Maschinen« | 27. & 28.04.2018 ZKM | Karlsruhe

26.04.2018 | Veranstaltungen

Konferenz zur Marktentwicklung von Gigabitnetzen in Deutschland

26.04.2018 | Veranstaltungen

infernum-Tag 2018: Digitalisierung und Nachhaltigkeit

24.04.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Weltrekord an der Uni Paderborn: Optische Datenübertragung mit 128 Gigabits pro Sekunde

26.04.2018 | Informationstechnologie

Multifunktionaler Mikroschwimmer transportiert Fracht und zerstört sich selbst

26.04.2018 | Biowissenschaften Chemie

Berner Mars-Kamera liefert erste farbige Bilder vom Mars

26.04.2018 | Physik Astronomie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics