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Vielversprechende Sackgasse: Wirkungslose Blutkrebstherapie als neuer Hoffnungskeim

30.01.2012
Ein Forschungsteam unter der Leitung von Veronika Sexl (Vetmeduni Vienna) und Giulio Superti-Furga (CeMM) untersuchte die Wirkung eines neuen Therapieansatzes gegen eine häufig auftretende Form der Leukämie.
Die neuen Medikamente gegen diese Form von Blutkrebs erwiesen sich zwar als wirkungslos, die Forscher gewannen jedoch neue und erstaunliche Erkenntnisse darüber, wie Leukämiezellen ihre Signalnetzwerke verändern. Die Ergebnisse aus der erfolgreichen Zusammenarbeit der beiden Forschungseinrichtungen wurden soeben in der Zeitschrift „Nature Chemical Biology“ veröffentlicht.

Die Mehrheit von Patienten, die unter einer bestimmten Form von Blutkrebs leiden, der chronischen myeloischen Leukämie (CML), spricht sehr gut auf die Behandlung mit so genannten Tyrosinkinasehemmern an. Dazu gehört beispielsweise der Wirkstoff Imatinib. Mit zunehmender Krankheitsdauer kann es jedoch passieren, dass die Patienten Resistenzen entwickeln und auf den Wirkstoff nicht mehr ansprechen. Deshalb wird nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten gesucht. Jüngste Forschungen konzentrierten sich auf ein Enzym, von dem vermutet wird, dass es an einer anderen Stelle des CML-Krebsgeschehens angreift: die so genannte JAK2-Kinase. In gesunden weißen Blutzellen aktiviert die JAK2-Kinase das STAT5-Protein, ein Schlüsselfaktor der Leukämie-Entstehung. Man hoffte deshalb, durch die Hemmung von JAK2 das STAT5 gezielt ausschalten zu können und damit das Leukämiegeschehen zu stoppen.
Völlig unerwartete Ergebnisse

Die Geschichte hat aber einen grundlegenden Haken. Bis heute verstehen Forschende nicht, was genau passiert, wenn JAK2 in CML-Zellen deaktiviert wird. Ein Team unter der gemeinsamen Leitung von Veronika Sexl vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Veterinärmedizinischen Universität Wien (Vetmeduni Vienna) und Giulio Superti-Furga vom Forschungszentrum für molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (CeMM) konnten diese Wissenslücke nun schließen. Ihre Untersuchungen mit transgenen Mausmodellen ergaben unerwartete Erkenntnisse: So ist wider Erwarten die JAK2-Kinase am CML-Krebsgeschehen nicht entscheidend beteiligt. Das heißt, dass das Hemmen von JAK2 keinen Behandlungseffekt zeigen kann. Sexl dazu: „Das bedeutet, dass bei CML die normalen Signalwege offenbar umgeleitet werden: Die Aktivität von STAT5 wird nicht mehr über JAK2 gesteuert, sondern gerät unter die direkte Kontrolle des für das Krebsgeschehen verantwortlichen fehlerhaften Gens.“ Giulio Superti-Furga: „Diese Ergebnisse schaffen eine mögliche neue Ausgangsbasis für die Forschung zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien bei therapieresistenten CML-Patienten. Die sollte sich nun auf STAT5 selbst konzentrieren“. Bei Patienten, die nicht oder nicht mehr auf Wirkstoffe wie Imatinib ansprechen, ist also auch durch JAK2-Hemmer kein Therapieerfolg zu erwarten. „Derzeit gibt es keine Grundlage dafür, Leukämiepatienten JAK2-Hemmer zu verschreiben. Wenn wir den Patienten helfen wollen, die nicht auf Wirkstoffe wie Imatinib ansprechen, müssen wir uns stattdessen auf die Entwicklung von STAT5-Hemmern konzentrieren“, erklärt Sexl.
Gendefekt als Ursache

Die Ursache der CML ist seit 1960 bekannt. Damals zeigten zwei Forschende in der US-amerikanischen Stadt Pennsylvania, dass die Krankheit mit einem bestimmten Gendefekt zusammenhängt, dem nach seinem Entdeckungsort benannten Philadelphia-Chromosom. Es entsteht durch einen fehlerhaften, crossing-over genannten Austausch von genetischem Material zwischen den Chromosomen 9 und 22. Durch die Neukombination entsteht ein neues Gen, das das Enzym BCR-ABL kodiert. BCR-ABL aktiviert in der Zelle vielfältige Signalwege, auch STAT5, und verursacht so CML. Das Team um Sexl und Superti-Furga zeigten ihrer neuen Studie zudem, dass das BCR-ABL-Enzym das STAT5-Protein direkt aktivieren kann, ohne den Umweg über JAK2. Eine weitere unerwartete Erkenntnis: Interessanterweise sprechen Leukämiezellen zwar doch auf einige der JAK2-Hemmer an, dies passiert aber durch die direkte Hemmung des BCR-ABL-Enzymes selbst. Damit stellt sich BCR-ABL als bisher unbekanntes zusätzliches Zielmolekül für JAK2-Hemmer heraus.
Der Artikel “BCR-ABL uncouples canonical JAK2-STAT5 signaling in chronic myeloid leukemia” von Oliver Hantschel, Wolfgang Warsch, Eva Eckelhart, Ines Kaupe, Florian Grebien, Kay-Uwe Wagner, Giulio Superti-Furga und Veronika Sexl wurde als Advance Online Publication in der Zeitschrift „Nature Chemical Biology“ veröffentlicht.

Zusammenfassung des wissenschaftlichen Artikels online (ab 29. Jänner 2012, 19:00 CET, Volltext gegen Entgelt oder Subskription):

http://dx.doi.org/10.1038/NChemBio.775

Die Arbeit wurde durch die finanzielle Unterstützung von WWTF (WWTF-LS937) und SFB-28-10 (Veronika Sexl) und GenAU-PLACEBO (Veronika Sexl und Giulio Superti-Furga) ermöglicht.

Rückfragehinweis
Univ.Prof. Dr. Veronika Sexl, E veronika.sexl@vetmeduni.ac.at,
T +43 1 25077-2910
Prof. Dr. Giulio Superti-Furga, E GSuperti@cemm.oeaw.ac.at,
T +43 1 40160-70001

Aussender
Mag. Klaus Wassermann, E klaus.wassermann@vetmeduni.ac.at,
T +43 1 25077-1153
Eva Schweng, MAS, E eschweng@cemm.oeaw.ac.at,
T + 43 1 40160-70051

Die Veterinärmedizinische Universität Wien (Vetmeduni Vienna) ist die einzige Bildungs- und Forschungseinrichtung Österreichs, die auf die Veterinärwissenschaften spezialisiert ist. An die 1.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter sowie 2.300 Studierende arbeiten und studieren auf dem Campus im Norden Wiens, der neben dem Tierspital auch mehrere Spin-Off-Unternehmen beherbergt.

Das CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften ist eine internationale, unabhängige und interdisziplinäre Forschungseinrichtung für molekulare Medizin. „Aus der Klinik für die Klinik“ – orientiert sich das CeMM an den medizinischen Erfordernissen und integriert Grundlagenforschung sowie klinische Expertise, um innovative diagnostische und therapeutische Ansätze zu entwickeln. Die Forschungsschwerpunkte sind Krebs, Entzündungen und Immunstörungen.

Klaus Wassermann | idw
Weitere Informationen:
http://www.cemm.oeaw.ac.at
http://www.vetmeduni.ac.at

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