Ursache einer speziellen Fehlbildung des Skeletts aufgeklärt

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin konnten in Zusammenarbeit mit dem Sanger-Institut in Cambridge und Kooperationspartnern in Belgien, den Niederlanden und Frankreich einen Gendefekt identifizieren, der für die Ausbildung des sogenannten TAR-Sydroms, einer erblich bedingten Fehlentwicklung des Skeletts und des Blutes, verantwortlich ist.

Patienten, die mit dem TAR- Syndrom geboren werden, fehlen typischerweise an beiden Armen der Speichenknochen, wodurch die Betroffenen mit verkürzten Oberarmen zur Welt kommen. Ein weiteres Merkmal der Krankheit ist der Mangel an Blutplättchen. Das Team konnte durch modere Methoden der Genanalyse zeigen, dass das TAR-Syndroms aufgrund einer sehr niedrigen Konzentration eines bestimmten Proteins entsteht. Die Ergebnisse dieser Studie wurden jetzt in der Fachzeitschrift „Nature Genetics“ publiziert:*

Blutplättchen (Thrombozyten) sind die kleinsten und zweithäufigsten Zellen des Blutes. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Blutgerinnung, indem sie sich bei einer Verletzung des Blutgefäßes an das umliegende Gewebe anheften bzw. sich aneinanderkleben, so dass die Verletzung verschlossen wird. Zusätzlich setzen sie dabei gerinnungsfördernde Stoffe frei. Einige Kinder werden erblich bedingt mit sehr geringen Mengen an Blutplättchen geboren. Dies hat zur Folge, dass die Kinder in der Regel zu vermehrten Blutungen neigen, die schwer zu stillen sind. Das TAR-Syndrom verbindet nun die Armut an Blutplättchen mit einer Fehlbildung des Knochengerüsts. Die genetischen Grundlagen des TAR Syndroms beschäftigen Wissenschaftler seit 50 Jahren.

Bereits 2007 konnte die Arbeitsgruppe um Dr. Harald Schulze vom Institut für Transfusionsmedizin der Charité zusammen mit der Abteilung von Prof. Stefan Mundlos vom Institut für Medizinische Genetik und Humangenetik der Charité nachweisen, dass allen Patientinnen und Patienten mit TAR-Syndrom auf dem ersten Chromosom ein Stück DNA fehlt. „Allerdings besaßen auch einige der gesunden Eltern diese Besonderheit, so dass wir einen zweiten genetischen Faktor vermuteten. Dieser Faktor konnte nun mittels moderner „Next Generation Sequencing“ Methoden bei über 50 Patientinnen und Patienten identifiziert werden und liegt in einem Gen (RBM8A) aus derselben Region, welches die Produktion eines bestimmten Proteins (Y14) kontrolliert“, erläutert Schulze. Y14 wiederum ist verantwortlich für die Bildung der Blutplättchen, nicht jedoch für die Bildung der anderen Blutzellen.

Die Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass die Kombination aus der Genmutation des ersten Chromosoms und einer Variante des Gens RBM8A dazu führt, dass das Protein Y14 in bestimmten Zellen in zu geringer Konzentration gebildet wird und letztendlich Ursache für die Entstehung des TAR-Syndroms ist.

Dieser Durchbruch erlaubt es, für die Betroffenen eine bessere genetische Beratung durchführen zu können. Darüber hinaus bietet der Nachweis der Mutation die Möglichkeit, die molekularen Ursachen der Erkrankung weiter aufzuklären und in der Zukunft bessere therapeutische Optionen zu entwickeln.

*Cornelius A. Albers et al.:Compound inheritance of a low-frequency regulatory SNP and a rare null mutation in exon-junction complex subunit RBM8A causes TAR syndrome. Nature Genetics 2012. Published online 26 February 2012; doi:10.1038/ng.1083

Kontakt:
Dr. Harald Schulze
Institut für Transfusionsmedizin
Charité – Universitätsmedizin Berlin
t: +49 30 450 566 164
harald.schulze@charite.de