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Den Türwächter der Immunantwort überwinden

25.06.2009
ONCOTYROL-Wissenschaftler an der Medizinischen Universität Innsbruck veröffentlichen in Science Signaling Mechanismus zur Aktivierung von T-Zellen

Das gesunde Immunsystem ist fähig, eine Vielzahl von verschiedenen Krankheitserregern wie Bakterien, Viren und Pilzen aber auch Krebszellen auszulöschen, gleichzeitig aber körpereigene Zellen und Gewebe zu erkennen und zu verschonen.

Damit die Balance zwischen Angriff und Toleranz gelingt, muss das Immunsystem sehr genau reguliert werden. Einer der wichtigsten Regulatoren der T-Zellen ist das Protein Cbl-b. Es ist dafür zuständig, Toleranz gegen körpereigene Strukturen zu erzeugen und aufrechtzuerhalten.

Wie ein Türwächter sorgt es dafür, dass keine aktivierenden Signale ins Innere der T-Zellen vordringen. Droht allerdings Gefahr für den Organismus, muss der „Türwächter“ seinen Platz räumen, damit die T-Zellen aktiviert werden können. Wie dies geschieht, war bisher unklar.

Nun haben Thomas Gruber und andere Wissenschaftler aus der Gruppe von Gottfried Baier von der Medizinischen Universität Innsbruck dazu beigetragen, das Rätsel zu lösen: Sie haben den Gegenspieler von Cbl-b gefunden, die Protein Kinase C -theta (PKC-theta), die den Abbau von Cbl-b auslöst. Ihre Arbeit wurde als Research Article in dem Top Journal „Science Signaling“ soeben veröffentlicht und mit einem Kommentar begleitet, der die Bedeutung der Arbeit herausstreicht.

Die Hauptfunktion von T-Zellen ist, fremde Antigene zu erkennen und darauf zu reagieren. Geschieht dies, werden die T-Zellen aktiviert, vermehren sich, bilden zytotoxische „Killer-Zellen“ und zytokin-produzierende Zellen, die wiederum andere Immunzellen alarmieren. Ein „Fehlalarm“ dieses Systems kann dramatische Folgen für den Organismus haben: Autoimmunerkrankungen. Daher sind die T-Zellen „doppelt gesichert“: Sie werden nur dann aktiv, wenn sie gleichzeitig zwei unabhängige Signale von Antigen präsentierenden Zellen

(APC) empfangen: der T-Zell-Rezeptor der T-Zelle muss zu dem von der APC präsentierten Antigen passen, und der sogenannte CD28-Korezeptor der T-Zelle zu einem ebenfalls von der APC präsentierten Liganden namens B7. Solange dieser Ko-Stimulanz fehlt, blockiert Cbl-b die T-Zell-Aktivierung. Es sorgt auf diese Weise für Toleranz gegenüber körpereigenen Antigenen und verhindert Autoimmunerkrankungen.

Die Innsbrucker Wissenschaftler von der Abteilung für Humangenetik, dem Institut für Biochemie und dem Labor für Tumorimmunologie beleuchten nun in Zusammenarbeit mit Josef Penninger vom Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences (IMBA) in Wien die Rolle von PKC-theta in diesem Geschehen. Sie konnten zeigen, dass PKC-theta bei Kostimulierung von CD28 an Cbl-b bindet, und dass dadurch ein Abbaumechanismus von Cbl-b eingeleitet wird. Auch bewiesen sie in Mausmodellen, dass Cbl-b und PKC-theta physiologische Gegenspieler sind. Sie wurden dabei vor allem vom FWF (mit dem Einzelprojekt P19505-B05 (G.B.) und dem Spezialforschungsbereich SFB021 „Cell Proliferation and Cell Death in Tumors“) unterstützt.

Das Verständnis dieses grundlegenden Mechanismus’ könnte unter anderem dazu beitragen, die Immuntherapie von Krebserkrankungen voranzubringen, wie sie in ONCOTYROL Center for Personalized Cancer Medicine entwickelt wird. Baier ist Leiter eines ganzen Forschungsbereichs in ONCOTYROL und entwickelt in einem eigenen Forschungsprojekt eine Krebsimmuntherapie, bei der Cbl-b eine entscheidende Rolle spielt. Krebszellen wenden verschiedene Tricks an, um dem Immunsystem zu entkommen.

Eine ihrer Strategien ist, in T-Zellen die Genexpression von Cbl-b hochzuregulieren. Auf diese Weise wird die Immunantwort auf den Tumor gedämpft. Im Rahmen von ONCOTYROL entwickeln die Innsbrucker Wissenschaftler eine personalisierte Antitumor-Therapie. Das Konzept sieht vor, dem Patienten T-Zellen zu entnehmen, Cbl-b darin zeitweise herunterzuregulieren und die so veränderten T-Zellen dem Patienten zurückzugeben. Auf diese Weise soll die natürliche Antitumor-Reaktivität wieder hergestellt werden. Diese Maßnahme ist als unterstützende Therapieoption gedacht, die andere Ansätze der Chemo- oder Immunotherapie ergänzt.

Literaturangabe: Science Signaling, 23 June 2009 Vol. 2, Issue 76, p. ra30
[DOI: 10.1126/scisignal.2000046]http://stke.sciencemag.org/cgi/content/abstract/sigtrans;2/76/ra30

Hintergrund ONCOTYROL:

ONCOTYROL ist ein Verbund kompetenter Partner aus Wirtschaft und Wissenschaft zur beschleunigten Entwicklung und Evaluierung individualisierter Krebstherapien, sowie prognostischer und präventiver Methoden. Im Bereich der Wissenschaft stehen die drei Tiroler Universitäten, die Medizinische Universität, die Leopold-Franzens Universität und die Private Health and Life Sciences Universität UMIT im Zentrum. Sie arbeiten mit internationalen Wissenschaftspartnern wie der Harvard Medical School zusammen. Auf Seiten der Wirtschaft sind regionale, überregionale und international agierende Firmen beteiligt.

ONCOTYROL wurde im Rahmen des Strukturprogramms COMET der österreichischen Bundesregierung als K1-Zentrum in Innsbruck gegründet und wird mit nationalen und Landesmitteln zu rund 50% gefördert. Die Förderung findet über die österreichische Forschungsförderungsgesellschaft FFG, die Bundesministerien BMVIT und BMWFJ und auf Landesebene über die Tiroler Zukunftsstiftung und die steirische Förderungsgesellschaft statt.

Schwerpunkte der Forschung sind Prostata-, Brustkrebs und Leukämie. Gemanagt wird ONCOTYROL von der Innsbrucker CEMIT GmbH Center of Excellence in Medicine and IT. CEMIT initiiert und managt Großforschungsprojekte an der Schnittstelle zwischen Wissenschaft und Wirtschaft, z.B. Kompetenzzentren oder EU-Projekte oder –Programme.

Rückfragen
A.Univ.-Prof. Gottfried Baier, Department for Medical Genetics, Molecular and Clinical Pharmacology, Innsbruck Medical University, Schöpfstr. 41, A-6020 Innsbruck Tel. +43.512.9003-70514
Email: Gottfried.Baier@i-med.ac.at
http://www.sfb021.at/baier
Communication, Public Relations & Media
Medizinische Universität Innsbruck
public-relations@i-med.ac.at
Tel. 0512/9003-70081
www.i-med.ac.at/public-relations/medienservice/ems/

Martina Oberhofer | Medizinische Universität Innsbru
Weitere Informationen:
http://www.i-med.ac.at
http://www.i-med.ac.at/public-relations/medienservice/ems/

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