Theodor Boveris Forschung über Centrosomen

Die Suche im Kellermagazin des Lehrstuhls für Zell- und Entwicklungsbiologie im Biozentrum der Universität Würzburg hat sich gelohnt: Dort entdeckte Professor Ulrich Scheer, der den Lehrstuhl bis 2007 innehatte, hoch interessante mikroskopische Präparate von Theodor Boveri. Dieser leitete von 1893 bis zu seinem frühen Tod im Jahr 1915 das Zoologische Institut der Universität Würzburg.

Einige der Präparate und Präparatemappen tragen handschriftliche Vermerke Boveris. Sie dienten ihm vermutlich als Grundlage für seine bahnbrechende Monographie „Über die Natur der Centrosomen“ von 1900. Über diesen Fund berichtet Scheer in dem vor kurzem erschienenen Themenband „The Centrosome Renaissance“, herausgegeben von der britischen Royal Society.

Centrosomen haben viele Funktionen

„Es fing damit an, dass mich ein befreundeter Kollege bat, einen Artikel über die Geschichte der Centrosomen-Forschung zu schreiben, die ja untrennbar mit Theodor Boveri und der Universität Würzburg verbunden ist“, erzählt Scheer. Der Artikel war für den Themenband der Royal Society geplant. Darin sollten internationale Spezialisten die neuesten Erkenntnisse zur molekularen Struktur und Funktion der Centrosomen menschlicher und tierischer Zellen beschreiben.

Centrosomen sind Strukturen, die eine entscheidende Rolle bei der Zellteilung spielen, speziell beim Aufbau des Spindelapparats zur Trennung der Chromosomen. „Sie sind aber, wie wir heute wissen, auch für eine Vielzahl von zellulären und entwicklungsbiologischen Vorgängen wichtig und lösen als Basalkörper die Bildung von Cilien und Geißeln aus“, sagt Scheer. So sei es nicht verwunderlich, dass strukturelle, funktionelle oder numerische Defekte der Centrosomen mit menschlichen Erkrankungen assoziiert sind, beispielsweise mit Störungen der Gehirnentwicklung, Ciliopathien, genetischer Instabilität und Krebs.

Boveris mikroskopische Präparate

Doch zurück zu Boveri, der 1893 mit gerade einmal 30 Jahren als Direktor des Zoologischen Instituts an die Universität Würzburg berufen wurde. Seine mikroskopischen Untersuchungen der Centrosomen, wie er diese winzigen Zellorganellen mit der bemerkenswerten Fähigkeit der Selbstverdoppelung getauft hatte, führte Boveri an sehr frühen embryonalen Teilungsstadien von zwei Modellorganismen durch: an Seeigeln und am Pferdespulwurm Ascaris. Pferdespulwürmer gab es genug beim Pferdeschlachter, während fixiertes Seeigelmaterial von Boveris früheren Besuchen der Zoologischen Station in Neapel stammte oder er es sich von Kollegen mitbringen ließ.

Durch die Analyse vieler Schnittpräparate konnte Boveri das Verhalten der Centrosomen während des Zellzyklus, die Verdopplung der Centrosomen und die von den Centrosomen ausgelöste Bildung der Teilungsspindel analysieren. Die geringe Größe der Centrosomen, die nur wenig oberhalb der Auflösungsgrenze der Mikroskope lag, erschwerte die Untersuchungen. Daher testete Boveri eine Reihe von histologischen Färbemethoden.

Eine besonders deutliche und detaillierte Darstellung der Centrosomen gelang ihm mit der Eisenhämatoxylin-Färbung nach Heidenhain. Dieser war bis 1899 Prosektor des Anatomischen Instituts in Würzburg und untersuchte ebenfalls Centrosomen. Er hatte eine Färbemethode entwickelt, mit der sich Centrosomen von Säugetierzellen nahezu selektiv darstellen ließen.

Detailgetreue Zeichnungen der Präparate

„Zum Glück habe ich einige dieser Präparate gefunden, manche sogar mit handschriftlichen Anmerkungen Boveris. Ich konnte mikroskopische Aufnahmen machen und die Ergebnisse mit den von Boveri publizierten Zeichnungen vergleichen“, führt Scheer aus. Besonders erfreulich war die nahezu perfekte Erhaltung vieler der über 100 Jahre alten Präparate, auch wenn der als Einbettmittel verwendete Kanadabalsam zunehmend vergilbt.

Manche Präparate sind nahezu identisch mit Boveris publizierten Zeichnungen und belegen, dass Boveri nicht nur ein herausragender Zeichner und Maler war (in der Tat sagte Boveri einmal von sich, er wäre am liebsten Maler geworden), sondern mit erstaunlicher Detailtreue jede auch noch so kleine mikroskopische Zellstruktur und ihre Veränderungen während des Zellzyklus abbildete.

So konnte Boveri zeigen, dass sich in jedem Centrosom eine noch kleinere strukturelle Einheit befindet, die er Centriol nannte. Erst Jahrzehnte später ergaben elektronenmikroskopische Untersuchungen, dass Centriolen winzige zylinderförmige Strukturen sind, deren Wand aus jeweils neun Dreifach-Mikrotubuli besteht. Centriolen haben die erstaunliche Fähigkeit zur Selbstreplikation und verdoppeln sich einmal im Zellzyklus. Die dabei ablaufenden molekularen Vorgänge sind bis heute noch nicht völlig verstanden.

Centrosomen und die Entstehung von Krebs

Auf den mikroskopischen Studien baute Boveri seine Theorie der Centrosomenfunktion auf, die – zumindest in Grundzügen – noch immer gültig ist. Er betonte, dass für eine normale Zellteilung die Anwesenheit von zwei – und zwar nur zwei – Centrosomen für die bipolare Ausbildung des Spindelapparats und damit die Gleichverteilung der Chromosomen auf die beiden Tochterzellen notwendig ist.

In weiterführenden Versuchen an doppelt befruchteten Seeigeleiern, die er an der Zoologischen Station in Neapel durchführte, gelang ihm der experimentelle Nachweis, dass die Anwesenheit von mehr als zwei Centrosomen zu multipolaren Spindelapparaten und damit zu einer ungleichen Verteilung der Chromosomen auf die Tochterzellen führt. Ein falscher Chromosomenbestand konnte bei den Seeigellarven zu Zelldefekten, zum Zelltod oder zu unreguliertem Zellwachstum führen.

Diese Ergebnisse brachten Boveri zum Problem der Tumorentstehung beim Menschen. In der kurz vor seinem Tod erschienenen Arbeit „Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren“ stellte er die Hypothese auf, dass ein abnormaler Chromosomensatz, hervorgerufen durch multipolare Mitosen bei überzähligen Centrosomen, auch die Eigenschaften von menschlichen Zellen verändern und Krebs auslösen kann. Es ist bemerkenswert, dass jetzt, 100 Jahre später, die Rolle der Centrosomen-Amplifikation für die Krebsentstehung intensiv erforscht wird.

„Historical roots of centrosome research: discovery of Boveri's microscopic slides in Würzburg“, Ulrich Scheer, Phil. Trans. R. Soc. B 369, 20130469, online publiziert am 21. Juli 2014, dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0469

Kontakt

Prof. Dr. Ulrich Scheer, Lehrstuhl für Zoologie I (Zell- und Entwicklungsbiologie), Biozentrum, Universität Würzburg, T (0931) 31-84251, scheer@biozentrum.uni-wuerzburg.de