Strukturforschung – Haarnadel überlistet Immunsystem

Das angeborene Immunsystem ist die erste Verteidigung des Körpers gegen Keime und Fremdstoffe. Dabei werden bestimmte erregertypische Molekülstrukturen von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems erkannt.

Zu den potenziell verräterischen Molekülen gehören virale Nukleinsäuren, die unter anderem durch sogenannte zytoplasmatische RIG-I artige Rezeptoren erkannt werden. Einer dieser Rezeptoren ist MDA5, der durch das Ausbilden von Filamenten an der RNA insbesondere lange und vernetzte virale RNA erkennt. RIG-I selbst erkennt eher kürzere virale RNA-Abschnitte.

Allerdings haben Viren Wege gefunden, die angeborene Immunantwort auszutricksen: „Masernviren etwa produzieren ein sogenanntes V-Protein, das als viraler Inhibitor spezifisch an MDA5 und einen weiteren RIG-I artigen Rezeptor bindet und dadurch die Erkennung infizierter Zellen verringert – RIG-I direkt wird allerdings nicht gehemmt“, sagt Professor Karl-Peter Hopfner vom Genzentrum der LMU. Wie verbreitet und vor allem wie virulent ein Virus ist, wird wesentlich von diesem Wettbewerb zwischen viralen und zellulären Proteinen bestimmt.

Haarnadelschleife öffnet Rezeptorprotein

„Wir konnten nun zum ersten Mal einen Komplex aus V-Protein und MDA5 kristallisieren und seine Struktur detailliert aufklären“, berichtet Hopfner. Der tiefe Einblick in die Kristallstruktur ermöglichte es Hopfners Team in Zusammenarbeit mit dem LMU-Virologen Professor Karl-Klaus Conzelmann, die Funktionsweise des V-Proteins aufzuklären: Das Geheimnis liegt in einer Haarnadelschleife, mit der das V-Protein MDA5 teilweise entfaltet. So kann das Protein an einen Abschnitt von MDA5 binden, der normalerweise unzugänglich im Inneren liegt. Dadurch wird verhindert, dass MDA5 Filamente bildet und virale RNA signalisiert.

Dieses Ergebnis war für die Wissenschaftler völlig überraschend und erklärt auch, warum MDA5, aber nicht RIG-I von dem V-Protein erkannt wird: Die Struktur von RIG-I bietet der Haarnadelschleife keinen Angriffspunkt, sodass das Protein nicht entfaltet werden kann. „Unsere Arbeit liefert einen detaillierten Einblick in die Mechanismen, mit denen virale Proteine Wirtsproteine hemmen. Dies eröffnet möglicherweise auch neue Chancen für therapeutische Eingriffe“, schließt Hopfner.
(Science 2013) göd

Publikation:
Paramyxovirus V proteins disrupt the fold of the RNA sensor MDA5 to
inhibit antiviral signaling
Carina Motz, Kerstin Monika Schuhmann, Axel Kirchhofer, Manuela Moldt, Gregor
Witte, Karl-Klaus Conzelmann, Karl-Peter Hopfner, Science. Epub Science Express 17.1.2013
Manuscript Number: science.1230949

Kontakt:
Professor Dr. Karl-Peter Hopfner
Department of Biochemistry and Gene Center, Ludwig-Maximilians-University, Munich.
Tel. +49 (0) 2180 76953
Fax. +49 (0) 2180 76999
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www.hopfner.genzentrum.lmu.de