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„Störer vom Dienst“ zeigen einen vielversprechenden Weg in der Krebstherapie auf

20.10.2016

Der Proteinkomplex p97 ist essenziell für das Überleben von Krebszellen. Seine Funktion zu stören, ist erklärtes Ziel einiger Wirkstoffe gegen Krebs – das ist bislang jedoch noch nicht gelungen. Ein Forschungsteam des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) hat nun einen Weg gefunden, den p97-Komplex aufzubrechen und zu hemmen. Die Ergebnisse sind in Nature Communications erschienen.

Proteine organisieren sich häufig zu sogenannten Proteinkomplexen, um mit vereinten Kräften bestimmte Aufgaben zu erfüllen. Der ringförmige Proteinkomplex p97 ist eine solche molekulare Maschine aus sechs identischen Untereinheiten. Er ist unter anderem an der Verarbeitung zellulären Abfalls beteiligt. Da wuchernde Krebszellen besonders viele Proteine und damit auch besonders viel Ausschuss produzieren, ist p97 für sie überlebensnotwendig.


Strukturmodell des neu entstandenen Proteinkomplexes: ASPL (lila) hat den Verbund der p97-Moleküle (beige und rosa) aufgebrochen und sich mit zwei Untereinheiten zusammengelagert.

Grafik: Anup Arumughan, MDC.


Im Elektronenmikroskop sind die ringförmigen p97-Komplexe erkennbar (links), zusammen mit ASPL organisieren sie sich zu vierzähligen Komplexen um.

Bild: Anup Arumughan, MDC.

Aus diesem Grund eignet p97 sich als Angriffspunkt für Therapien, die Krebszellen auf gezielte Weise abtöten. „Die Idee ist: Wenn wir den p97-Proteinkomplex blockieren, dann erstickt die Krebszelle in ihrem eigenen Abfall und tötet sich selbst“, sagt Dr. Anup Arumughan, der an dem Projekt federführend mitarbeitet. Weltweit versuchen bereits mehrere Forschungsgruppen, p97 mit Hilfe von Wirkstoffen gezielt zu hemmen, waren damit bislang aber nur bedingt erfolgreich.

Nun identifizierte Arumughan aus der MDC-Forschungsgruppe von Prof. Erich Wanker zusammen mit Dr. Yvette Roske und Prof. Udo Heinemann sowie weiteren Arbeitsgruppen am MDC ein Protein, das p97 nicht nur blockiert, sondern sogar in seine Bestandteile zerlegt.

Arumughan nutzte das bewährte „Yeast Two Hybrid“-Verfahren in Hefezellen, um Proteine zu identifizieren, die sich gern mit p97 zusammenlagern. Weil diese Art Hefe-Experiment häufig unzuverlässig ist, wandte er die neu gewonnenen Ergebnisse als Grundlage für eine neue Serie von Experimenten in Zellkulturen an und erstellte ein Verzeichnis von verschiedensten Proteinen, die unterschiedlich stark an p97 binden.

Die höchste Affinität zu p97 besitzt ein Protein namens ASPL, ebenfalls eine Komponente des zellulären Entsorgungsbetriebs. Bei weiteren Untersuchungen stellte sich heraus, dass ASPL den p97-Komplex sogar aufbrach: „Die sechs Untereinheiten von p97 haben eine ungeheure Anziehungskraft zueinander. Diese enge Bindung zu stören, hielt ich zuerst für extrem schwierig, wenn nicht sogar unmöglich“, sagt Arumughan.

Um die Wirkung von ASPL auf p97 besser zu verstehen, bestimmten der Wissenschaftler und seine Kollegen die dreidimensionale Struktur der beiden Bindungspartner und fanden dabei anstatt eines sechszähligen p97-Rings einen vierzähligen Komplex vor, mit je zwei p97- und ASPL-Molekülen.

In weiteren Experimenten identifizierte Arumughan jenen Teil von ASPL, der p97 zerlegen kann. Der Forscher kürzte das ASPL-Protein auf ein Teilstück herunter, das von zahlreichen anderen Proteinen als "UBX"-Modul bekannt ist. In diesen Proteinen dient UBX zum Andocken an den p97-Komplex. ASPL besitzt jedoch ein abgewandeltes UBX-Modul, das nicht nur an den p97-Komplex andocken, sondern ihn sogar aufbricht: „Es scheint, als hätte die Natur ein bekanntes Bindungsmotiv genommen und zwei zusätzliche Arme daran befestigt, um den Job zu erledigen,“ sagt Arumughan über das "eUBX" getaufte Proteinfragment.

ASPL oder sein erweitertes UBX-Modul können jedoch nicht als Krebsmedikament eingesetzt werden. Die Moleküle sind so groß, dass sie von außen nicht in die Zelle eindringen können.

Kleinere Wirkstoff-Moleküle könnten die Funktion des Störers eUBX simulieren. Diese gelte es nun zu finden, erläutert Projektleiter Prof. Erich Wanker: „Unsere Ergebnisse können bei der Suche nach Medikamenten helfen, die die Struktur von p97 aufbrechen, genauso wie ASPL es tut.“ Als nächstes wollen die Forscher herausfinden, welche Aufgabe der neu entdeckte Komplex aus p97 und ASPL in der Zelle erfüllt, denn das ist noch völlig unbekannt.

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Anup Arumughan et al. (2016): „Quantitative interaction mapping reveals an extended UBX domain in ASPL that disrupts functional p97 hexamers.“ Nature Communications. doi:10.1038/NCOMMS13047

Vera Glaßer | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft
Weitere Informationen:
http://www.mdc-berlin.de/

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