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Spastische Spinalparalyse: Ursache für Spastik und Lähmung der Beine entdeckt

03.12.2012
Tübinger Forscher haben die zugrundliegende Mechanismen der spastischen Spinalparalyse, auch hereditäre spastische Paraplegie (HSP) genannt, entschlüsselt.

Der vererbte Gendefekt verursacht die fortschreitende Spastik und Lähmung der Beine intrazellulär: Er stört den Motorprotein-Transport biologischer Lasten innerhalb bestimmter Zellen. Das hat auch Auswirkungen auf die Weiterleitung von Bewegungsimpulsen.

Je weiter die Degeneration der Zellen fortschreitet, desto stärker ausgeprägt ist die krankheitstypische Störung der Beinmotorik. Das belegt erstmals die aktuell im internationalen Journal „Plos Genetics“ erschienene Arbeit der Forscher des Hertie-Instituts für klinische Hirnforschung (HIH) und der Neurologischen Universitätsklinik Tübingen.

Hereditäre spastische Paraplegien (HSP) umfassen eine Gruppe von erblichen neurologischen Krankheiten. Es gibt über 50 unterschiedliche Typen. Sie werden mit „SPG“, das für „Spastic Paraplegia Gene“ steht, bezeichnet und durchnummeriert. Die Forscher um Tobias Rasse , Rebecca Schüle und Ludger Schöls vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH), Partnerstandort Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und der Neurologischen Universitätsklinik Tübingen, haben für ihre Arbeit die hereditäre spastische Paraplegie SPG 10 untersucht. Die Forscher generierten ein Fliegen-Modell, das ihnen die Möglichkeit gab, die Auswirkung einer bestimmten Mutation auf den intrazellulären Mikrotubuli-basierten Langstreckentransport eines Motorproteins aus der Gruppe der Kinesine, zu untersuchen.

Intrazelluläre Transportprozesse sind lebenswichtig für einen Organismus. Sie sind verantwortlich für die Aufnahme und Abgabe von Stoffen innerhalb und außerhalb der Zelle. Ähnlich wie bei einem Markt, kommen Waren an, müssen zugeordnet, zwischengelagert und losgeschickt werden. Für den Transport in der Zelle sorgen Motorproteine, wie beispielsweise das Kinesin. Sie befördern wie kleine Containerwagen ihre Waren, sogenannte biologische Lasten hin und her. Kinesin bewegt sich entlang der Mikrotubuli. Diese Hohlzylinder durchziehen die Zelle und dienen dem Motorprotein als „Transportschiene“.

Der molekulare Motor transportiert darüber biologische Lasten, wie Zellorganellen oder Vesikel, vom Zellkern in die Zellperipherie. Bei einer spastischen Spinalparalyse SPG 10 wird ein bestimmtes Kinesin-Modell mit dem Namen KIF5A falsch hergestellt. Dadurch kann die entsprechende „Transporteinheit“ nicht fehlerfrei ihre Aufgaben übernehmen: Die Waren kommen nicht mehr an den Wirkort, wo sie benötigt werden. Das hat auch Auswirkungen auf die Weiterleitung von Bewegungsimpulsen.

Je weiter die Degeneration der Zellen fortschreitet, desto stärker ausgeprägt ist die krankheitstypische Störung der Beinmotorik. „Unsere Erkenntnis ist nicht nur für HSP Typ 10 von Interesse. Transportstörungen in der Zelle sind vermutlich an der Entstehung mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen beteiligt. So können wir von der HSP Typ 10 auch für andere häufigere Krankheiten etwas lernen.“ erklärt Schüle.

„Diese Erkenntnis erleichtert auch zukünftige Forschungsarbeiten, da wir jetzt den zugrundliegenden Mechanismus kennen. Als nächstes müssen wir herausfinden, wie wir diesen molekularen Transport positiv beeinflussen können. Gelingt uns dies, eröffnet das die Möglichkeit neue Therapien zu entwickeln. Das kann jedoch noch Jahre dauern“, erläutert Rasse die nächsten Schritte. „Bisher gab es zwei Thesen über die Auslöser der hereditären spastischen Paraplegie. Eine Störung im intrazellulären Transport durch einen selektiv dominant-negativen Effekt oder eine Haploinsuffizienz“, sagt Schüle. Jedes Gen besteht aus zwei Kopien, auch Allelen genannt. Ist eines davon defekt, also haploid, stellt sich die Frage, ob das gesunde Allel die Funktion übernehmen kann. Ist dies nicht der Fall, sprechen Genetiker von einer Haploinsuffizienz. Diese kann Auslöser einer Erkrankung sein. Das konnten die Forscher in ihrer Arbeit über die spastische HSP SPG 10 erstmals ausschließen.

Die Krankheit kann bereits im frühen Kindesalter ausbrechen. Aber auch 70jährige können noch daran erkranken. Männer leiden daran doppelt so oft wie Frauen. „Nur wenige Ärzte sind mit dem Krankheitsbild und den Symptomen wirklich vertraut. Deshalb sind späte Diagnosen häufig“, so die Neurologin. Bei der HSP können lediglich die Symptome behandelt werden. „Eine Heilung wäre nur mit einer Gentherapie möglich, die es noch nicht gibt“, so Schüle weiter.

Originaltitel der Publikation

Spastic Paraplegia Mutation N256S in the Neuronal Microtubule MotorKIF5A Disrupts Axonal Transport in a Drosophila HSP Model
Autoren: Petra Füger, Vrinda Sreekumar, Rebecca Schüle, Jeannine V.Kern, Doychin T. Stanchev, Carola D. Schneider, Kathrin N. Karle, Katharina J. Daub, Vera K. Siegert, Matthias Flötenmeyer, Heinz Schwarz, Ludger Schöls, Tobias M. Rasse
PLO Genetics | http://www.plosgenetics.org/doi/pgen.1003066 | November 2012 | Volume 8 | Issue 11 | e1003066


Das Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH) in Tübingen beschäftigt sich mit einem der faszinierendsten Forschungsfelder der Gegenwart: der Entschlüsselung des menschlichen Gehirns. Im Zentrum steht dabei die Frage, wie bestimmte Erkrankungen die Arbeitsweise dieses Organs beeinträchtigen. Vor diesem Hintergrund werden am HIH die informationstheoretischen und neuronalen Grundlagen wichtiger Hirnfunktionen wie Wahrnehmung, Gedächtnisleistung oder Lernverhalten untersucht. Unter anderem werden auch hirnorientierte Anwendungen für die Technik erforscht.
Website: www.hih-tuebingen.de

Das 1805 gegründete Universitätsklinikum Tübingen (UKT) gehört zu den führenden Zentren der deutschen Hochschulmedizin und trägt als eines der 32 Universitätsklinika in Deutschland zum erfolgreichen Verbund von Hochleistungsmedizin, Forschung und Lehre bei. 2001 gründete es zusammen mit der Gemeinnützigen Hertie-Stiftung und der Eberhard Karls Universität das Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH), mit dem Ziel, die Ergebnisse der exzellenten neurowissenschaftlichen Forschung rasch in die klinische Praxis zur Behandlung neurologischer und neurodegenerativer Erkrankungen zu überführen. Website: www.medizin.uni-tuebingen.de

Silke Jakobi

Leiterin Kommunikation
HIH Hertie-Institut für klinische Hirnforschung
Zentrum für Neurologie, Universitätsklinikum Tübingen
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Tel. 07071/29-88800
Fax 07071/29-4796
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Silke Jakobi | Universitätsklinikum Tübingen
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