Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Salmonellen unter die Lupe genommen

14.09.2016

Umfassende Grundlagenforschung beleuchtet verschiedene Aspekte von Salmonellen für eine mögliche klinische Anwendung

Bakterien der Gattung Salmonella können über verdorbene oder verunreinigte Nahrungsmittel in den menschlichen Körper gelangen und schwere Durchfallerkrankungen auslösen. Allerdings besitzen Salmonellen auch eine hilfreiche Eigenschaft: Sie können Tumore besiedeln, die dadurch für das Immunsystem sichtbar und von ihm bekämpft werden.


Salmonellen in abgestorbenem Tumorgewebe

HZI/ Manfred Rode

Das Problem: Die Salmonellen-Infektion kann bei Krebspatienten zum Tod führen. Für einen möglichen therapeutischen Einsatz der Bakterien suchen Wissenschaftler des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig nach Wegen, die Bakterien unschädlich zu machen und sie gleichzeitig dazu zu bringen, im Tumorgewebe Anti-Krebswirkstoffe freizusetzen.

Untersuchungen an verschiedenen Ansatzpunkten der Salmonellen haben die Wissenschaftler nun einen Schritt weitergebracht. Ihre Ergebnisse haben sie in den Fachjournalen mBio, Molecular Microbiology und Scientific Reports veröffentlicht.

Weltweit infizieren sich pro Jahr mehrere Millionen Menschen mit Salmonella-Bakterien, Hunderttausende sterben daran. Besonders gefährlich sind diese Infektionen für Kleinkinder, ältere Menschen oder Menschen mit geschwächtem Immunsystem. Dass Salmonellen auch gezielt Tumorgewebe im menschlichen Körper besiedeln können, ist bereits seit dem 19. Jahrhundert bekannt. Dennoch scheitert der therapeutische Einsatz der Bakterien gegen Krebs bis heute daran, dass sie eine mitunter lebensbedrohliche Infektion bei den Patienten auslösen können.

Die Wissenschaftler am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) versuchen daher, Salmonellen so zu präparieren, dass sie für den Körper ungefährlicher sind und gleichzeitig eine starke Reaktion des Immunsystems auslösen. So könnte die körpereigene Abwehr sowohl den Tumor als auch die Salmonellen beseitigen.

„Der Effekt der Bakterien reicht allerdings nicht für jeden Tumor aus“, sagt Prof. Siegfried Weiß, der am HZI die Abteilung Molekulare Immunologie leitet. „Daher ist es unser Ziel, die Salmonellen zusätzlich als Transporter für Toxine gegen Tumore zu nutzen.“

Dabei sollen die Bakterien, wenn sie einen Tumor besiedelt haben, einen Anti-Krebswirkstoff freisetzen. Der erste Schritt der Wissenschaftler ist es, die Salmonellen für den menschlichen Körper sicher zu machen. Eine gängige genetische Veränderung bei Salmonella ist eine Mutation in dem Gen namens aroA. Durch die Mutation können die Bakterien bestimmte Aminosäuren nicht mehr bilden und sind stark geschwächt. Bereits seit mehreren Jahrzehnten kommen diese geschwächten Bakterien als Lebendimpfstoff gegen Salmonellen-Infektionen zum Einsatz.

Das Forschungsteam um Siegfried Weiß hat nun getestet, ob die aroA-Mutation die eingesetzten Stämme von Salmonella enterica für die Bekämpfung von Krebs weiter optimieren würde. Das Ergebnis: „Die Bakterien sind durch die Mutation noch virulenter, also noch gefährlicher geworden und haben auch eine stärkere Immunreaktion ausgelöst.“ Sebastian Felgner, Doktorand bei Weiß, hat die Auswirkungen der Mutation in aroA auf molekularer Ebene untersucht und dabei herausgefunden, dass die Veränderung dieses einen Gens über 500 weitere Gene beeinflusst.

„Das zeigt, wie schwierig es ist, therapeutische Bakterienstämme zu entwickeln – ob nun für Impfungen oder für die Krebsbekämpfung“, sagt Weiß. „Es lässt sich nicht vorhersagen, was selbst kleine Veränderungen bewirken können.“ Die aroA-Mutante sei grundsätzlich für die Krebstherapie geeignet, da sie Tumore für das Immunsystem gut sichtbar als Fremdkörper markiert, nur müsse sichergestellt sein, dass das Immunsystem sowohl mit den Bakterien als auch dem Tumor fertig werde.

Die HZI-Wissenschaftler testen nun verschiedene Salmonellen-Stämme und suchen nach Eigenschaften, über die sie die Angriffslust der Bakterien drosseln können. Ein möglicher Ansatzpunkt ist das Flagellum – eine rotierende Geißel, mit der sich Salmonellen fortbewegen können. Das Besondere daran: Salmonellen bilden nur Flagellen aus, wenn sie sie auch wirklich brauchen, etwa um eine Nährstoffquelle zu erreichen. „Auch in der initialen Infektionsphase bilden Salmonellen Flagellen aus, um zu den Zellen der Darmwand zu gelangen, in die sie dann eindringen“, sagt Dr. Marc Erhardt, Leiter der HZI-Nachwuchsgruppe Infektionsbiologie von Salmonellen. „Danach wird die Produktion von Flagellen wieder gedrosselt, weil sonst das Immunsystem auf die Bakterien aufmerksam werden könnte.“

Wie genau dieser Auf- und Abbau der Flagellen reguliert ist, hat das Forschungsteam um Marc Erhardt nun an Salmonella enterica entschlüsselt. Insgesamt sind zehntausende Proteine für die Produktion eines Flagellums nötig. „Weil die Bakterien extrem viel Energie für den Aufbau aufwenden müssen, ist die Entscheidung über die Flagellenbildung eine sehr wichtige“, sagt Erhardt.

Mit einer Vielzahl von Rezeptoren, sogenannten Zweikomponentensystemen, vermessen die Salmonellen permanent die Bedingungen ihrer Umgebung, etwa den pH-Wert oder die Salzkonzentration, um festzustellen, wo sie sich genau befinden und ob sie Flagellen bilden müssen oder nicht. „Diese Umweltsignale wirken über ein komplexes Rückkopplungssystem auf die Produktion eines Regulatorkomplexes, der wiederum die Flagellenbildung anwerfen kann“, erklärt Erhardt.

Die zugehörigen Gene für den Regulatorkomplex tragen die Bezeichnung flhDC und werden normalerweise durch ein Zusammenspiel zweier Faktoren – RflM und RcsB – gehemmt. Legen die Messwerte der Rezeptoren die Ausbildung eines Flagellums nahe, wird die Wechselwirkung dieser beiden Faktoren gestört, das Regulatorgen freigegeben und letztendlich die Maschinerie zum Flagellenaufbau angeworfen. Mithilfe modernster Mikroskopiemethoden können die Wissenschaftler den Flagellenaufbau jetzt sogar auf molekularer Ebene beobachten:

Eine neue, hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie macht einzelne Proteine und Proteinkomplexe in lebenden Zellen sichtbar und hat dabei eine zehnmal höhere Auflösung als die herkömmliche Lichtmikroskopie. In Kooperation mit Forschern der Universität Osnabrück haben Marc Erhardt und sein Team verschiedene Flagellenproteine und auch die Chemorezeptoren von Salmonella enterica mit einem Enzym markiert, das unter bestimmten Bedingungen eine Fluoreszenz erzeugt. So gelang es, die Dynamik des Flagellenaufbaus unter dem Mikroskop genau zu verfolgen und auch die Lage der Chemorezeptoren in den Bakterienzellen zu bestimmen.

Der große Aufwand, den Salmonellen zum Flagellenaufbau betreiben müssen, ist gleichzeitig ein möglicher Angriffspunkt für die Wissenschaftler: „Wenn es uns gelänge, die Ausbildung oder die Funktion von Flagellen zu hemmen, wären die Bakterien weniger virulent“, sagt Marc Erhardt. „Das würde sie weniger gefährlich für den Körper machen, das Immunsystem hätte also leichtes Spiel mit ihnen.“

Für einen therapeutischen Einsatz von Salmonellen gegen Krebs müssen die Forscher all die untersuchten Aspekte so kombinieren, dass die Bakterien Tumore finden und besiedeln, dabei dem Körper nicht schaden und trotzdem eine ausreichend starke Immunreaktion auslösen. Langfristig möchten die Forscher die Salmonellen dazu bringen, im Tumor zusätzlich Substanzen freizusetzen, die das Krebsgewebe schwächen und es für das Immunsystem leichter abbaubar machen.

„Da das HZI mit seinen vielfältigen Forschungsgruppen eine breite Expertise in vielen Bereichen der Bakterienforschung besitzt, können wir parallel ein großes Spektrum an Analysen durchführen“, sagt Siegfried Weiß. „Bis zum klinischen Einsatz von Salmonellen ist es allerdings noch ein weiter Weg.“

Originalpublikationen:

aroA-Deficient Salmonella enterica serovar typhimurium is more than a metabolically attenuated mutant: Sebastian Felgner, Michael Frahm, Dino Kocijancic, Manfred Rohde, Denitsa Eckweiler, Agata Bielecka, Emilio Bueno, Felipe Cava, Wolf-Rainer Abraham, Roy Curtiss, Susanne Häußler, Marc Erhardt, Siegfried Weiss. mBio (2016), doi: 10.1128/mBio.01220-16
Link: http://mbio.asm.org/content/7/5/e01220-16

RflM mediates target specificity of the RcsCDB phosphorelay system for transcriptional repression of flagellar synthesis in Salmonella enterica: Caroline Kühne, Hanna M. Singer, Eva Grabisch, Luca Codutti, Teresa Carlomagno, Andrea Scrima and Marc Erhardt. Molecular Microbiology (2016), doi:10.1111/mmi.13427
Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/mmi.13427/full

Single molecule super-resolution imaging of proteins in living Salmonella enterica using self-labelling enzymes: Britta Barlag, Oliver Beutel, Dennis Janning, Frederik Czarniak, Christian P. Richter, Carina Kommnick, Vera Göser, Rainer Kurre, Florian Fabiani, Marc Erhardt, Jacob Piehler and Michael Hensel. Scientific Reports 6 (2016), doi:10.1038/srep31601
Link: http://www.nature.com/articles/srep31601

Über das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung:
Am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) untersuchen Wissenschaftler die Mechanismen von Infektionen und ihrer Abwehr. Was Bakterien oder Viren zu Krankheitserregern macht: Das zu verstehen soll den Schlüssel zur Entwicklung neuer Medikamente und Impfstoffe liefern. www.helmholtz-hzi.de

Ihre Ansprechpartner:
Susanne Thiele, Pressesprecherin und Leiterin Presse und Kommunikation
Dr. Andreas Fischer, Redakteur und stellv. Pressesprecher

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH
Presse und Kommunikation
Inhoffenstraße 7
D-38124 Braunschweig

Tel.: 0531 6181-1404
Fax: 0531 6181-1499

Weitere Informationen:

https://www.helmholtz-hzi.de/de/aktuelles/news/ansicht/article/complete/salmonel...- Pressemitteilung und Bildmaterial

Susanne Thiele | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung

Weitere Berichte zu: Bakterien Immunsystem Krebs Proteine Salmonella Salmonella enterica Salmonellen Tumor Zellen

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Neue Einblicke in die Welt der Trypanosomen
16.08.2017 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg

nachricht Geographie verrät das Alter von Viren
16.08.2017 | Universität Bern

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Forscher entwickeln maisförmigen Arzneimittel-Transporter zum Inhalieren

Er sieht aus wie ein Maiskolben, ist winzig wie ein Bakterium und kann einen Wirkstoff direkt in die Lungenzellen liefern: Das zylinderförmige Vehikel für Arzneistoffe, das Pharmazeuten der Universität des Saarlandes entwickelt haben, kann inhaliert werden. Professor Marc Schneider und sein Team machen sich dabei die körpereigene Abwehr zunutze: Makrophagen, die Fresszellen des Immunsystems, fressen den gesundheitlich unbedenklichen „Nano-Mais“ und setzen dabei den in ihm enthaltenen Wirkstoff frei. Bei ihrer Forschung arbeiteten die Pharmazeuten mit Forschern der Medizinischen Fakultät der Saar-Uni, des Leibniz-Instituts für Neue Materialien und der Universität Marburg zusammen Ihre Forschungsergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler in der Fachzeitschrift Advanced Healthcare Materials. DOI: 10.1002/adhm.201700478

Ein Medikament wirkt nur, wenn es dort ankommt, wo es wirken soll. Wird ein Mittel inhaliert, muss der Wirkstoff in der Lunge zuerst die Hindernisse...

Im Focus: Exotische Quantenzustände: Physiker erzeugen erstmals optische „Töpfe" für ein Super-Photon

Physikern der Universität Bonn ist es gelungen, optische Mulden und komplexere Muster zu erzeugen, in die das Licht eines Bose-Einstein-Kondensates fließt. Die Herstellung solch sehr verlustarmer Strukturen für Licht ist eine Voraussetzung für komplexe Schaltkreise für Licht, beispielsweise für die Quanteninformationsverarbeitung einer neuen Computergeneration. Die Wissenschaftler stellen nun ihre Ergebnisse im Fachjournal „Nature Photonics“ vor.

Lichtteilchen (Photonen) kommen als winzige, unteilbare Portionen vor. Viele Tausend dieser Licht-Portionen lassen sich zu einem einzigen Super-Photon...

Im Focus: Exotic quantum states made from light: Physicists create optical “wells” for a super-photon

Physicists at the University of Bonn have managed to create optical hollows and more complex patterns into which the light of a Bose-Einstein condensate flows. The creation of such highly low-loss structures for light is a prerequisite for complex light circuits, such as for quantum information processing for a new generation of computers. The researchers are now presenting their results in the journal Nature Photonics.

Light particles (photons) occur as tiny, indivisible portions. Many thousands of these light portions can be merged to form a single super-photon if they are...

Im Focus: Wissenschaftler beleuchten den „anderen Hochtemperatur-Supraleiter“

Eine von Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Struktur und Dynamik der Materie (MPSD) geleitete Studie zeigt, dass Supraleitung und Ladungsdichtewellen in Verbindungen der wenig untersuchten Familie der Bismutate koexistieren können.

Diese Beobachtung eröffnet neue Perspektiven für ein vertieftes Verständnis des Phänomens der Hochtemperatur-Supraleitung, ein Thema, welches die Forschung der...

Im Focus: Tests der Quantenmechanik mit massiven Teilchen

Quantenmechanische Teilchen können sich wie Wellen verhalten und mehrere Wege gleichzeitig nehmen, um an ihr Ziel zu gelangen. Dieses Prinzip basiert auf Borns Regel, einem Grundpfeiler der Quantenmechanik; eine mögliche Abweichung hätte weitreichende Folgen und könnte ein Indikator für neue Phänomene in der Physik sein. WissenschafterInnen der Universität Wien und Tel Aviv haben nun diese Regel explizit mit Materiewellen überprüft, indem sie massive Teilchen an einer Kombination aus Einzel-, Doppel- und Dreifachspalten interferierten. Die Analyse bestätigt den Formalismus der etablierten Quantenmechanik und wurde im Journal "Science Advances" publiziert.

Die Quantenmechanik beschreibt sehr erfolgreich das Verhalten von Partikeln auf den kleinsten Masse- und Längenskalen. Die offensichtliche Unvereinbarkeit...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Eröffnung der INC.worX-Erlebniswelt während der Technologie- und Innovationsmanagement-Tagung 2017

16.08.2017 | Veranstaltungen

Sensibilisierungskampagne zu Pilzinfektionen

15.08.2017 | Veranstaltungen

Anbausysteme im Wandel: Europäische Ackerbaubetriebe müssen sich anpassen

15.08.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Neue Einblicke in die Welt der Trypanosomen

16.08.2017 | Biowissenschaften Chemie

Maschinensteuerung an Anwender: Intelligentes System für mobile Endgeräte in der Fertigung

16.08.2017 | Informationstechnologie

Komfortable Software für die Genomanalyse

16.08.2017 | Informationstechnologie