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Ribosomen aktivieren Zellwachstum - und Krebs

04.03.2011
Der Proteinkomplex mTORC2 (Target of Rapamycin Complex) in Säugetieren hat eine zentrale Kontrollfunktion für das Zellwachstum und wird durch direkte Interaktion mit einem Ribosom aktiviert.

Die Hauptfunktion der Ribosomen in der Zelle ist die Proteinbiosythese, kurz die Herstellung von Proteinen. Dass Ribosomen durch eine Aktivierung des Proteinkomplexes mTORC2 auch eine zentrale Rolle in Signalwegen des Zellwachstums und damit bei der Entstehung von Krebs spielen, hat die Forschungsgruppe von Prof. Mike Hall am Biozentrum der Universität Basel nun erstmals nachgewiesen. Die Ergebnisse sind jetzt im US-Journal Cell veröffentlicht.

TOR (Target of Rapamycin) ist ein zentrales Steuerungselement für das Zellwachstum und spielt damit eine entscheidende Rolle für die Entwicklung und Alterung eines Lebewesens. TOR kommt in allen Eukaryonten – von der Hefe bis zum Menschen – vor. Es ist in der Zelle Bestandteil von zwei grösseren Proteinkomplexen, TORC1 und TORC2 (mTORC1 und mTORC2 in Säugetieren), die sich in ihrer Struktur und Funktion unterscheiden. Aktivierte Komplexe mTORC1 und mTORC2 führen zu Zellwachstum, in der Regel von gesunden, manchmal jedoch auch von Krebszellen.

Man wusste bereits, dass der Proteinkomplex mTORC1 durch verschiedene Wachstumsfaktoren, Nährstoffe sowie den Energiestatus der Zelle aktiviert wird und kannte die zugehörigen Mechanismen. Über die Regulierung von mTORC2 hingegen konnte man bisher nur sagen, dass die Aktivierung des Komplexes ausschliesslich über Wachstumsfaktoren erfolgt. Wie das genau geschieht, war nicht bekannt. Die Erforschung des Mechanismus zur Aktivierung des mTORC2-Signalweges in gesunden oder Krebszellen ist daher eine zentrale Fragestellung für Halls Forschungsgruppe.

Ribosomen aktivieren mTORC2
Das Ribosom als Bestandteil aller Zellen in jedem Lebewesen ist bekannt als „Maschine“ zur Herstellung von Proteinen. Nun sind Ribosomen von Halls Forschungsgruppe als Aktivatoren von mTORC2 identifiziert worden: Die direkte Interaktion zwischen Ribosom und mTORC2 in einer Zelle führt zur Aktivierung des Proteinkomplexes und damit zu Zellwachstum, in gesunden oder auch in Krebszellen. Diese Interaktion wird durch den Botenstoff PI3K stimuliert. Da die Ribosomenkonzentration die Rate der Proteinbiosynthese und damit die Wachstumsfähigkeit einer Zelle bestimmt, wird mTORC2 nur in wachstumsfähigen Zellen aktiviert. So ist im Umkehrschluss sichergestellt, dass bei geringer Ribosomenkonzentration mTORC2 inaktiv bleibt und nicht in der Lage ist, zu einem ungeeigneten Zeitpunkt das Zellwachstum anzuregen. Auf diese Weise wird mTORC2 durch die Wachstumsfähigkeit der Zelle reguliert.

Halls Forschungsgruppe hat diesen Regulationsprozess im Zuge eines genetischen Screenings bei Hefezellen entdeckt und kann die neuen Erkenntnisse auch in Säugetierzellen nachweisen. Dies ist nur möglich, weil TOR und seine Regulierung in Laufe der Evolution stark konserviert worden sind, da sie bei allen Eukaryonten eine lebenswichtige Rolle spielen.

TOR-Signalwege wichtig für Therapie von Krebs
Da die Entwicklung verschiedener Krankheiten wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes oder Adipositas mit Störungen des TOR-Signalweges in Verbindung stehen, sind Halls Forschungsergebnisse von grosser medizinischer Bedeutung. Für zukünftige Therapieansätze könnte ein medikamentöser Eingriff in die TORC2-Ribosomen-Interaktion ein vielversprechender Ansatzpunkt für die Behandlung dieser Krankheiten sein.

Prof. Hall entdeckte in den 1990er Jahren mit seiner Forschungsgruppe das Protein TOR und beschrieb dessen Rolle als zentrales Kontrollelement für das Zellwachstum. 2002 entdeckte er zudem die beiden TOR-Proteinkomplexe. Halls Gruppe erforscht derzeit, wie genau die Interaktion zwischen Ribosom und TORC2 in der Zelle abläuft und welche Rolle TORC1 und TORC2 bei der Entstehung schwerwiegender Krankheiten spielen.

Originalbeitrag
Vittoria Zinzalla, Daniele Stracka, Wolfgang Oppliger, and Michael N. Hall
Activation of mTORC2 by Association with the Ribosome
CELL, Journal, Volume 144, Issue 5, DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.014
Weitere Auskünfte
Prof. Dr. Michael Hall, Biozentrum der Universität Basel, Wachstum und Entwicklung, Klingelbergstrasse 50/70, 4056 Basel, Tel. +41 61 267 21 50, E-Mail: m.hall@unibas.ch

Heike Sacher, Public Relations, Departement Biozentrum der Universität Basel, Klingelbergstrasse 50/70, 4056 Basel, Tel. +41 61 267 14 49, E-Mail heike.sacher@unibas.ch

Heike Sacher | idw
Weitere Informationen:
http://www.unibas.ch

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