Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Reversible Blockierung des Proteasoms eröffnet neue Chancen gegen Krebs

13.12.2010
Als Recyclinghof der Zelle erfüllt das Proteasom eine lebenswichtige Aufgabe –auch für Krebszellen. Blockiert man es, erstickt die Zelle an ihrem eigenen Müll. Wäre man in der Lage, das Proteasom nur zu bremsen, könnte man auch Abstoßungsreaktionen bei Transplantationen auf diese Weise kontrollieren.

Der nun von Wissenschaftlern um Professor Michael Groll von der Technischen Universität München (TUM) aufgeklärte Reaktionsmechanismus einer reversiblen Blockierung des Proteasoms könnte der Schlüssel zu neuen Medikamenten sein. Die renommierte Zeitschrift „Angewandte Chemie“ stellt die Ergebnisse heute vorab online als „Hot Paper“ vor.

Krebszellen sind so gefährlich, weil sie sich unkontrolliert und sehr viel schneller als andere Zellen vermehren. Eine Schlüsselstellung dabei besitzt das Proteasom, ein großer Eiweißkomplex, der nicht mehr benötigte Eiweiße wie eine Recyclinganlage abbaut und der Wiederverwertung zuführt. Als Forscher vor ein paar Jahren entdeckten, dass man ihr Wachstum auch durch Blockieren des Proteasoms bremsen kann, schürte das neue Hoffnungen. Das erste Medikament, das diese Strategie anwendet, Bortezomib, erzielt inzwischen einen Umsatz von mehr als einer Milliarde US-Dollar pro Jahr. Doch es blockiert auch andere wichtige Proteine und verursacht so eine Vielzahl schwerwiegender Nebenwirkungen. Weltweit sucht man daher nach Alternativen.

Eine Variante des Proteasoms, das Immuno-Proteasom, spielt bei einer anderen lebenswichtigen Funktion eine wichtige Rolle, der Immunreaktion. Die Produktion menschlichen Insulins in gentechnisch veränderten Bakterien ist eine große Hilfe für Diabetespatienten. Doch täglich die nötige Menge Insulin berechnen und spritzen zu müssen, ist eine erhebliche Belastung. Die Transplantation intakter, Insulin produzierender Inselzellen aus Schweinen könnte eine Lösung sein, doch stehen ihr die Abwehrreaktionen des Immunsystems entgegen. Könnten die Mediziner das Immuno-Proteasom vorübergehend ausbremsen, wäre die Abstoßungsreaktion vielleicht in den Griff zu kriegen.

In beiden Fällen kommt es darauf an, möglichst gezielt eingreifen zu können und möglichst wenig Schaden durch Nebenreaktionen anzurichten. Mit Carfilzomib und dem vom Gift des Meeres-Bakteriums Salinispora tropica abgeleitete Salinosporamid A befinden sich bereits zwei weitere Proteasomblocker in klinischen Studien. Für beide Substanzen konnte das Team von Professor Groll in früheren Arbeiten die Wirkmechanismen aufklären. Sie binden deutlich spezifischer an die gewünschte Stelle des Proteasoms als Bortezomib und verursachen daher deutlich weniger Nebenwirkungen. Doch wenn sie angreifen, ist das Proteasom unwiederbringlich zerstört. Gesunde Zellen können überleben, indem sie ein neues Proteasom aufbauen. Bei den schnell wachsenden Krebszellen führt das Chaos, das nicht abgebaute Signalproteine und anderer Proteinmüll anrichten, zum Absterben der Zelle.

Der Trick der beiden Proteasomblocker ist eine zweistufige Reaktion. Wie ein Schlüssel passen die kleinen Moleküle in ein Schloss am Proteasom. Doch auf das reversible Andocken an die Bindungsstelle folgt eine irreversible Ringbildung, und der Schlüssel kann nicht mehr heraus gezogen werden. Indem sie eine andere Kopfgruppe wählten, konnten die Wissenschaftler um Professor Michael Groll und Dr. Melissa Gräwert nun eine reversible Ringbildung erreichen. Die neue Kopfgruppe enthält in direkter Nachbarschaft eine Aldehyd- und eine Ketogruppe. Sie reagieren mit den Bindungsstellen am Proteasom ebenfalls zu einem Ring, doch die Reaktion dieser beiden Gruppen umkehrbar. So läst sich der Schlüssel wieder aus dem Schloss entfernen und das Proteasom kann seine Arbeit wieder aufnehmen.

Den angenommenen Mechanismus konnten die TUM-Wissenschaftler im Rahmen ihrer vom Exzellenzcluster Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM) unterstützten Arbeit mittels Röntgenstrukturanalyse von Kristallen des blockierten Proteasoms bestätigen. Dabei wurde auch klar, wie die Verbindung in Richtung eines nebenwirkungsarmen Medikaments weiter entwickelt werden kann. Neben der Kopfgruppe enthält die Verbindung eine kurze Kette von Aminosäuren, die sich an Bindungstaschen des Proteasoms anlagern können. Variiert man diese Aminosäuren, so kann man die Verbindung gezielt für den Angriff auf das Immuno-Proteasom optimieren.

„Der hier gezeigte, reversible zweistufige Bindungsmechanismus ist einzigartig für das Proteasom,“ sagt Michael Groll, Inhaber des Lehrstuhls für Biochemie am Department Chemie der TU München. „Dies erklärt die hohe Selektivität und lässt vergleichsweise geringe Nebenwirkungen erwarten. Mit der reversiblen Reaktion öffnet sich uns nun ein viel weiteres Einsatzfeld. Nun können wir diese Verbindungen auch in Richtung von Immunsuppressiva weiter entwickeln.“ Genau diese Aufgabe stellen sich die Grundlagenforscher nun in enger Zusammenarbeit mit Medizinern innerhalb einer neuen SFB-Transregioinitiative: "Biology of xenogenic cell and organ Transplantation – from bench to bedside".

Die Arbeiten wurden unterstützt aus Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Exzellenzcluster Center for Integrated Protein Research Munich, CIPSM und SFB 594) sowie der Peter-und-Traudl-Engelhorn-Stiftung (Nachwuchswissenschaftlerstipendium für Dr. Melissa Gräwert). Die Röntgenstruktur-Experimente wurden an der PXI-Beamline der Synchrotron Lichtquelle Schweiz des Paul Scherrer Instituts (Villigen, Schweiz) durchgeführt.

Originalpublikation:
α-Keto-Aldehyd-Peptide besitzen ein neuartiges Leitmotiv für die Entwicklung reversibler Proteasominhibitoren, Melissa A. Gräwert, N. Gallastegui, Martin Stein, Boris Schmidt, Peter-Michael Kloetzel, Robert Huber and Michael Groll, Angewandte Chemie, Early View (Online), 7. Dezember 2010 – DOI: 10.1002/ange.201005488

Dr. Ulrich Marsch | idw
Weitere Informationen:
http://www.biochemie.ch.tum.de
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ange.201005488/abstract

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Treibjagd in der Petrischale
24.11.2017 | Friedrich-Schiller-Universität Jena

nachricht Dinner in the Dark – ein delikates Wechselspiel der Mikroorganismen
24.11.2017 | Universität Wien

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Metamaterial mit Dreheffekt

Mit 3D-Druckern für den Mikrobereich ist es Forschern des Karlsruher Instituts für Technologie (KIT) gelungen ein Metamaterial aus würfelförmigen Bausteinen zu schaffen, das auf Druckkräfte mit einer Rotation antwortet. Üblicherweise gelingt dies nur mit Hilfe einer Übersetzung wie zum Beispiel einer Kurbelwelle. Das ausgeklügelte Design aus Streben und Ringstrukturen, sowie die zu Grunde liegende Mathematik stellen die Wissenschaftler in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Science vor.

„Übt man Kraft von oben auf einen Materialblock aus, dann deformiert sich dieser in unterschiedlicher Weise. Er kann sich ausbuchten, zusammenstauchen oder...

Im Focus: Proton-Rekord: Magnetisches Moment mit höchster Genauigkeit gemessen

Hochpräzise Messung des g-Faktors elf Mal genauer als bisher – Ergebnisse zeigen große Übereinstimmung zwischen Protonen und Antiprotonen

Das magnetische Moment eines einzelnen Protons ist unvorstellbar klein, aber es kann dennoch gemessen werden. Vor über zehn Jahren wurde für diese Messung der...

Im Focus: New proton record: Researchers measure magnetic moment with greatest possible precision

High-precision measurement of the g-factor eleven times more precise than before / Results indicate a strong similarity between protons and antiprotons

The magnetic moment of an individual proton is inconceivably small, but can still be quantified. The basis for undertaking this measurement was laid over ten...

Im Focus: Reibungswärme treibt hydrothermale Aktivität auf Enceladus an

Computersimulation zeigt, wie der Eismond Wasser in einem porösen Gesteinskern aufheizt

Wärme aus der Reibung von Gestein, ausgelöst durch starke Gezeitenkräfte, könnte der „Motor“ für die hydrothermale Aktivität auf dem Saturnmond Enceladus sein....

Im Focus: Frictional Heat Powers Hydrothermal Activity on Enceladus

Computer simulation shows how the icy moon heats water in a porous rock core

Heat from the friction of rocks caused by tidal forces could be the “engine” for the hydrothermal activity on Saturn's moon Enceladus. This presupposes that...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Mathematiker-Jahrestagung DMV + GDM: 5. bis 9. März 2018 an Uni Paderborn - Über 1.000 Teilnehmer

24.11.2017 | Veranstaltungen

Forschungsschwerpunkt „Smarte Systeme für Mensch und Maschine“ gegründet

24.11.2017 | Veranstaltungen

Schonender Hüftgelenkersatz bei jungen Patienten - Schlüssellochchirurgie und weniger Abrieb

24.11.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Latest News

IceCube experiment finds Earth can block high-energy particles from nuclear reactions

24.11.2017 | Physics and Astronomy

A 'half-hearted' solution to one-sided heart failure

24.11.2017 | Health and Medicine

Heidelberg Researchers Study Unique Underwater Stalactites

24.11.2017 | Earth Sciences