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Regulatorische T-Zellen – die Blauhelmsoldaten des Körpers und ihr Potenzial beim Kampf gegen Krebs

23.09.2011
Wie der sprichwörtliche „Wolf im Schafspelz“ tarnen sich Krebszellen vor dem körpereigenen Immunsystem.

Dazu umgeben sie sich mit speziellen Immunzellen, den regulatorischen T-Zellen, deren eigentliche Aufgabe es ist, die Aktivitäten des Abwehrsystems zu stabilisieren, wenn dieses aus den Fugen gerät.

Professor Jochen Hühn und sein Team am Braunschweiger Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) hat nun eine Methode entwickelt, mit der sich gezielt die fehlgeleiteten regulatorischen T-Zellen ausschalten lassen, ohne andere wichtige Immunzellen in Mitleidenschaft zu ziehen. Die Forscher haben damit einen Weg eröffnet, wie der Tumor für die körpereigene Abwehr wieder angreifbar wird.

Das Immunsystem unseres Körpers erkennt und bekämpft tagtäglich unzählige Eindringlinge – Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten. Die Zellen des Immunsystems haben dafür gelernt, zu unterscheiden, was harmlose körpereigene Strukturen sind und was potenziell gefährliche körperfremde. Für den Fall, dass die Immunabwehr fälschlicherweise überreagiert und den eigenen Körper angreift, steht ein besonderer Typ von Immunzellen parat: die regulatorischen T-Zellen. Sie unterdrücken Abwehrreaktionen und beruhigen sozusagen scharf geschaltete Abwehrzellen.

Tumore machen sich diese Eigenschaften zunutze: Um einer Abwehr durch das Immunsystem zu entgehen, locken Krebszellen genau diese beruhigenden Immunzellen zu sich und verhindern so, dass der Körper die bösartigen Tumorzellen erkennt und bekämpft. Die Abteilung "Experimentelle Immunologie" um Professor Jochen Hühn am Braunschweiger Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) untersucht, wie regulatorische T-Zellen entstehen, welche Eigenschaften sie haben und wie sie wirken, um sie in Zukunft gezielt zu manipulieren und für therapeutische Zwecke einsetzen zu können.

Regulatorische T-Zellen sind eine wichtige Klasse von Immunzellen. Im gesunden Organismus verhindern sie die Entstehung von Autoimmunreaktionen, bei denen das Immunsystem körpereigene Strukturen als fremd betrachtet und angreift. „Man könnte die regulatorischen T-Zellen als die Blauhelmsoldaten des Immunsystems bezeichnen“, sagt Professor Jochen Hühn, Leiter der Abteilung „Experimentelle Immunologie“ am HZI.

In unserem Körper entstehen jeden Tag veränderte Zellen, die sich potenziell zu einem Tumor entwickeln könnten. Das Immunsystem erkennt solche mutierten Zellen jedoch meist schnell und tötet sie ab. In seltenen Fällen kann es aber auch dazu kommen, dass diese Krebs-Vorläuferzellen in solch einem frühen Stadium vom Immunsystem "übersehen" werden: Die Zellen teilen sich weiter, ein Tumor entsteht. Die Krebszellen senden Botenstoffe aus, die die umliegende regulatorischen T-Zellen anlocken. Genau diese Strategie hilft dem Tumor zu überleben.

"Die wichtige Rolle von regulatorischen T-Zellen bei der Krebstherapie ist bereits lange bekannt", sagt Jochen Hühn. "Bisher scheiterten jedoch viele Versuche, diese auszuschalten oder vom Tumor wegzubewegen und so eine gewünschte Immunantwort zu ermöglichen." Das Problem sei nämlich, dass regulatorische T-Zellen jenen Zellen stark ähneln, die den Tumor bekämpfen – Substanzen, die gegen regulatorische T-Zellen wirken, beeinträchtigen häufig auch die für die Eliminierung des Tumors wichtigen Zellen.

"Wir haben zunächst eine sehr sensitive Methode entwickelt, um regulatorische T-Zellen im Blut und Tumorgewebe nachzuweisen", erklärt Jochen Hühn. Die Forscher konnten damit demonstrieren, dass die Zahl der regulatorischen T-Zellen in den untersuchten Proben stark erhöht ist. "Die regulatorischen T-Zellen sammeln sich sozusagen im Tumor".

Die Forscher um Jochen Hühn haben daraufhin mit Kollegen des TWINCORE Zentrums für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung in Hannover eine Methode entwickelt, mit der sie gezielt nur die regulatorischen T-Zellen ausschalten können, ohne andere wichtige Immunzellen in Mitleidenschaft zu ziehen. Sie haben ein Gen in die Erbinformation von Labormäusen eingebracht, das ausschließlich die regulatorischen T-Zellen mit einem Rezeptor ausstattet. Dieser macht sie anfällig für ein Zellgift. Injizieren die Wissenschaftler diese Substanz in die Mäuse, bindet das Molekül den Rezeptor und die Zelle stirbt ab. So können die Forscher gezielt die regulatorischen T-Zellen ausschalten, den Tumor enttarnen und ihn für die körpereigene Abwehr angreifbar machen.

Anschließend haben die Wissenschaftler geprüft, ob mit dieser Methode das Wachstum von Krebszellen in Mäusen gestoppt werden kann. „Auch bei bereits etablierten Tumoren konnten wir mit dem Ausschalten der regulatorischen T-Zellen das Immunsystem sozusagen wieder scharf schalten“, sagt Dr. Katjana Klages, die die Versuche in der Arbeitsgruppe von Professor Hühn zusammen mit Christian Mayer vom TWINCORE ausgeführt hat. Die Tumore seien deutlich zurückgegangen. „Eine zusätzliche Impfung der Mäuse mit Bestandteilen der Krebszellen steigerte den Abbau des Tumors und die Reaktion des Immunsystems sogar noch“, erläutert Klages die erfolgreiche Wirkung der Methode.

Eine direkte Anwendung der Ergebnisse in der Krebstherapie beim Menschen ist jedoch noch nicht möglich. „Von gentechnisch veränderten Mäusen zum menschlichen Patienten ist es ein weiter Weg“, so Hühn. Die Ergebnisse mit den Labormäusen haben jedoch gezeigt, dass die Entwicklung von Substanzen, welche gezielt die ‚Blauhelmsoldaten’ ausschalten, eine erfolgreiche Strategie beim Kampf gegen Krebs sein könnte.

Die Wilhelm Sander-Stiftung hat dieses Forschungsprojekt mit 146.000 Euro unterstützt.

Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Unter anderem sind folgende wissenschaftlichen Publikationen sind aus dem Projekt hervorgegangen:

DNA demethylation in the human FOXP3 locus discriminates regulatory T cells from activated FOXP3+ conventional T cells.
Boeld, P. Hoffmann, M. Edinger, I. Turbachova, A. Hamann, S. Olek, and J. Huehn.
2007. Eur J Immunol 37:2378-2389.
Quantitative DNA methylation analysis of FOXP3 as a new method for counting regulatory T cells in peripheral blood and solid tissue.
Wieczorek, G., A. Asemissen, F. Model, I. Turbachova, S. Floess, V. Liebenberg, U. Baron, D. Stauch, K. Kotsch, J. Pratschke, A. Hamann, C. Loddenkemper, H. Stein, H.D. Volk, U. Hoffmuller, A. Grutzkau, A. Mustea, J. Huehn*, C. Scheibenbogen*, and S. Olek*.
2009. Cancer Res 69:599-608.
*gleichberechtigte Autoren
Regulatory (FOXP3+) T cells as target for immune therapy of cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer.
Loddenkemper, C., C. Hoffmann, J. Stanke, D. Nagorsen, U. Baron, S. Olek, J. Huehn, J.P. Ritz, H. Stein, A.M. Kaufmann, A. Schneider, and G. Cichon.

2009. Cancer Sci 100:1112-1117.

Selective depletion of Foxp3+ regulatory T cells improves effective therapeutic vaccination against established melanoma.
Klages, K., C.T. Mayer, K. Lahl, C. Loddenkemper, M.W. Teng, S.F. Ngiow, M.J.
Smyth, A. Hamann, J. Huehn*, and T. Sparwasser*.
2010. Cancer Res 70:7788-7799.
*gleichberechtigte Autoren
Kontakt:
Professor Jochen Hühn, Leiter der Arbeitsgruppe „Experimentelle Immunologie“
Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung
Tel: ++49 (0) 531 6181-3310
E-Mail: jochen.huehn@helmholtz-hzi.de

Sylvia Kloberdanz | idw
Weitere Informationen:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

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