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Rätselhafte Genabschriften nach Krebstherapie

13.06.2017

Medikamente, die in Tumorzellen epigenetische Veränderungen ausradieren sollen, kurbeln gleichzeitig die Produktion unzähliger mysteriöser Genabschriften an, wie Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum jetzt in Nature Genetics veröffentlichen. Die Wirkstoffe aktivieren versteckte regulatorische Elemente in der DNA. Die ungewöhnliche Genaktivität hat das Potenzial, das Immunsystem anzuregen – ein bislang unbeachteter Effekt, der die Wirkung der Therapeutika verstärken kann.

Tumorsuppressorgene schützen Zellen vor bösartigen Veränderungen. Werden sie durch chemische Modifikationen an der DNA, so genannte epigenetische Markierungen, abgeschaltet, trägt dies zur Krebsentstehung bei. Im Gegensatz zu Genmutationen sind solche epigenetischen Veränderungen jedoch reversibel und lassen sich beispielsweise durch geeignete Medikamente wieder ausradieren.


DNA Methylierung

Quelle: Schuster, DKFZ

„Das wird seit Jahren bei verschiedenen Krebserkrankungen, etwa bei akuter myeloischer Leukämie oder beim Myelodysplastischem Syndrom, erfolgreich praktiziert“, sagt Christoph Plass, Abteilungsleiter im Deutschen Krebsforschungszentrum und Koordinator im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK).

Es sei auch nachgewiesen, dass sich gefährliche Markierungen, etwa auf Tumorsuppressorgenen, auf diese Weise wieder entfernen ließen. „Allerdings gehen die Wirkstoffe wie ein Rasenmäher über die DNA und entfernen praktisch alle Markierungen“, so Plass. „Und bislang hat niemand detailliert überprüft, welche Konsequenz dies für die Tumorzelle hat.“

Plass und seine Mitarbeiter sind dieser Frage nun in Zusammenarbeit mit US-amerikanischen Kollegen nachgegangen. Mit Hilfe von genomweiten Analysen haben die Wissenschaftler festgestellt, dass in Folge der Behandlung unzählige mysteriöser Genabschriften entstehen. Demnach wurden regulatorische Elemente in der DNA aktiviert, so genannte Promotoren, die bislang weitgehend unbeachtet waren. „Das ist das totale Chaos in den behandelten Tumorzellen – damit hatten wir nicht gerechnet“, sagt David Brocks, einer der Erstautoren der Studie.

Eine eingehendere Untersuchung hat gezeigt: Die aktivierten regulatorischen Elemente stammen von Viren ab, die sich in grauer Vorzeit ins Erbgut eingebaut haben. Sie wurden im Laufe der Evolution aber stillgelegt und somit zum normalen DNA-Bestandteil.

Eiweißschnipsel, die auf der Grundlage dieser ungewöhnlichen Genabschriften entstehen, haben das Potenzial, vom Immunsystem erkannt zu werden, und so die körpereigene Abwehr anzukurbeln. Das könnte die Wirkung der eingesetzten Medikamente verstärken. „Nun gilt es zu untersuchen, ob sich dieser Effekt gezielt für die Verbesserung der Therapie ausnutzen lässt“, sagt Plass. Ein weiterer Aspekt: „Es ist denkbar, dass sich diese Genabschriften als Biomarker eignen, um zu prüfen, ob eine epigenetische Therapie beim individuellen Patienten wirkt und sinnvoll ist.“

David Brocks, Christopher R. Schmidt, Michael Daskalakis, Hyo Sik Jang, Nakul M. Shah, Daofeng Li, Jing Li, Bo Zhang, Yiran Hou, Sara Laudato, Daniel B. Lipka, Johanna Schott, Holger Bierhoff, Yassen Assenov, Monika Helf, Alzbeta Ressnerova, Md Saiful Islam, Anders M. Lindroth, Simon Haas, Marieke Essers, Charles D. Imbusch, Benedikt Brors, Ina Oehme, Olaf Witt, Michael Lübbert, Jan-Philipp Mallm, Karsten Rippe, Rainer Will, Dieter Weichenhan, Georg Stoecklin, Clarissa Gerhäuser, Christopher C. Oakes, Ting Wang, und Christoph Plass: DNMT and HDAC inhibitors induce cryptic transcription start sites encoded in long terminal repeats. Nature Genetics, 2017, DOI: 10.1038/ng.3889

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Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1000 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können. Die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Krebsinformationsdienstes (KID) klären Betroffene, Angehörige und interessierte Bürger über die Volkskrankheit Krebs auf. Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Heidelberg hat das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg eingerichtet, in dem vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik übertragen werden. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums ist ein wichtiger Beitrag, um die Chancen von Krebspatienten zu verbessern. Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft deutscher Forschungszentren.

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