Prionen-abhängige Erkrankungen: Protein Srebp2 verstärkt die Cholesterinbildung

Das regulierende Protein Srebp2 treibt in infizierten Nervenzellen die Bildung von Cholesterin an, das Prionen für ihre Vermehrung benötigen. Mit den Ergebnissen, die in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Journal of Biological Chemistry publiziert sind, erwarten sich die Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München und des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München neue Ansätze für die Entwicklung von Medikamenten, die die Prion-Infektion bekämpfen können.

Prionen werden als Auslöser verschiedener schwerer Erkrankungen des Nervensystems angesehen, wie dem Rinderwahnsinn BSE, der Traberkrankheit Scrapie beim Schaf oder der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung beim Menschen. Wissenschaftlern vom Helmholtz Zentrum München und des Klinikums rechts der Isar ist nun ein weiterer Schritt zum Verständnis der Krankheitsmechanismen von Prionenerkrankungen gelungen: Die mit Prionen infizierte Zelle verändert ihre Genexpression und produziert verstärkt Cholesterin. Dieses benötigen Prionen für ihre Vermehrung.

Prionen sind infektiös und verwandeln die Gehirne von Menschen und Tieren in schwammartige Strukturen. Anders als ein Virus besteht ein Prion nur aus Eiweiß – genannt Prion-Protein in seiner pathologischen Form (PrPSc). Bisher war wenig bekannt, was sich im Inneren der infizierten Nervenzelle abspielt. Dies erschwerte es, wirksame Medikamente gegen Prion-Erkrankungen zu entwickeln.

Mit Hilfe von Microarrays aus dem Labor von PD Dr. Johannes Beckers untersuchten Christian Bach und Kollegen vom Helmholtz Zentrum München und der Technischen Universität die genomweite Aktivität von Genen in prion-infizierten und gesunden Zellen. Hierbei fanden die Forscher über 100 verschiedene Gene, die in erkrankten und gesunden Zellen unterschiedlich aktiv sind. Dies hat schwerwiegende Folgen für die infizierten Zellen: „Mehrere Enzyme der Cholesterinbiosynthese sind betroffen“, erklärt der Erstautor der Studie Christian Bach. Als Folge davon steigt der Cholesteringehalt in den infizierten Zellen an.

Ursache dieser Entwicklung ist eine gesteigerte Aktivität des regulierenden Proteins Srebp2. Es schaltet die Gene an, die an der Cholesterinbiosynthese sowie an dessen Aufnahme in die Zelle beteiligt sind. Hierzu heftet sich Srebp2 an einen speziellen Abschnitt für das abzulesende Gen – das Sterol-regulatorische Element. Dies aktiviert das Gen: Es kommt zur Biosynthese des entsprechenden Proteins.

In jedem Schritt der Cholesterinbiosynthese schaltet Srebp2 verschiedene Gene ein und kontrolliert so genauestens die Genexpression, das heißt die Übersetzung der Geninformation in das entsprechende Protein. Ist die Cholesterinkonzentration in einer gesunden Zelle hoch, bleibt Srebp2 in seiner inaktiven Form und bindet sich nicht an das Sterol-regulatorische Element. Dieser Kontrollmechanismus ist in den infizierten Zellen offenbar gestört, die Cholesterinsynthese steigt. „Bemerkenswert ist, dass nur Nervenzellen so reagieren, Zellen des Stützgerüstes hingegen erhöhen ihre Cholesterinproduktion nicht“, sagt Prof. Hermann Schätzl vom Institut für Virologie am Klinikum rechts der Isar, der zusammen mit Dr. Ina Vorberg die Arbeit betreute. Weitere Untersuchungen sollen nun zeigen, welche Rolle eine gestörte Cholesterinregulation innerhalb von Nervenzellen für die Entstehung von Prionerkrankungen spielt und so mögliche Therapieansätze aufweisen.

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Originalpublikation
Christian Bach, Sabine Gilch, Romina Rost, Alex D. Greenwood, Marion Horsch, Glaucia N.M. Hajj, Susanne Brodesser, Axel Facius, Sandra Schädler, Konrad Sandhoff, Johannes Beckers, Christine Leib-Mösch, Hermann M. Schätzl und Ina Vorberg, Prion-Induced Activation of Cholesterogenic Gene Expression by a Sterol Regulatory Element Binding Protein (Srebp2) in Neuronal Cells, Journal Biological Chemistry Vol 284, No. 45, pp 31260-31269 Nov 2009

Das Helmholtz Zentrum München ist das deutsche Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt. Als führendes Zentrum mit der Ausrichtung auf Environmental Health erforscht es chronische und komplexe Krankheiten, die aus dem Zusammenwirken von Umweltfaktoren und individueller genetischer Disposition entstehen. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 1680 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens auf einem 50 Hektar großen Forschungscampus. Das Helmholtz Zentrum München gehört der größten deutschen Wissenschaftsorganisation, der Helmholtz-Gemeinschaft an, in der sich 16 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit insgesamt 26500 Beschäftigten zusammengeschlossen haben.

Am Institut für Virologie der Technischen Universität München (Leitung: Prof. Dr. Ulrike Protzer) untersuchen die Arbeitsgruppen „Prion-Forschung“ des Fachgebietes Klinische Virologie (Prof. Dr. Hermann Schätzl) seit über zehn Jahren die molekulare und zelluläre Biogenese und Pathogenese von Prionen, einschließlich möglicher therapeutischer Ansätze. Die Arbeitsgruppe von Dr. Ina Vorberg ist auf Zellkultur-Modelle zum Studium von Prionen und Prion-artigen Proteinen spezialisiert.

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