Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Ein Paradigmenwechsel bei der Regulation der Immunantwort

20.03.2009
Entdeckung eines neuen Signalwegs eröffnet Perspektive für Struktur basierte Wirkstoffentwicklung

Wie funktioniert die Übermittlung von Signalen, die angeborene und erworbene Immunität steuern? In der vergangenen Dekade sind viele Teile dieses Puzzles zusammengesetzt worden.

Eine internationale Forschergruppe unter der Leitung von Prof. Ivan Dikic von der Goethe-Universität berichtet nun in der angesehenen Fachzeitschrift "Cell" über einen Paradigmenwechsel bei der Regulation der Immunantwort.

Die Forscher zeigen, dass eine Wechselwirkung zwischen NEMO und einer linearen Ubiquitin-Kette entscheidend ist für die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappaB. Ihre Ergebnisse könnten auch dazu beitragen, Struktur basierte Wirkstoffe zu entwickeln, die auf Defekte im NF-kappaB-Signalweg zielen. Dies hätte Auswirkungen auf die Therapie von Krebs, Entzündungsprozessen und Immunschwäche-Erkrankungen.

Die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Bakterien oder Viren ist die unspezifische Antwort des angeborenen Immunsystems: Fresszellen (Phagozyten) erkennen den Fremdorganismus und lösen eine Alarmreaktion aus, die oft von einer Entzündung begleitet ist. Dabei vermehren sich im Blut bestimmte Signalstoffe (Tumornekrosefaktoren oder Interleukin-1) und regen weitere Reaktionen des Immunsystems an.

Doch was passiert genau, nachdem die Signalstoffe an die Rezeptoren der Immun-Zellen angedockt haben? Wie funktioniert die Signalkette von der Zelloberfläche zum Zellkern? In den vergangenen Jahren konnte gezeigt werden, dass Modifikationen der zellulären Proteine, einschließlich der Bindung an Phosphat-Gruppen oder der Konjugation mit dem kleinen Modifikator Ubiquitin, eine zentrale Bedeutung für die Kontrolle der Immunantwort besitzen.

Wissenschaftler der Goethe-Universität unter der Leitung von Prof. Ivan Dikic haben nun im Rahmen einer internationalen Kooperation die Rolle der Ubiquitin-Modifikationen für diese Signalwege untersucht. Sie kooperierten mit dem Arbeitsgruppen von Soichi Wakatsuki (Photon factory, Tsukuba, Japan), Fumiyo Ikeda (MedILS, Split, Kroatien) Felix Randow und David Komander (beide LMB, Cambridge, England). Sie untersuchten wie der Transkriptionsfaktor, der als Nuklear Faktor kappaB (NF-kappaB) bekannt ist, die Expression der Gene koordiniert, die für die Immunantwort des Körpers verantwortlich sind. Aktiviert wird der Transkriptionsfaktor durch ein Enzym (IkappaB-Kinase, IKK) mit einer regulatorischen Untereinheit, die an den geheimnisvollen Kapitän von Jules Verne erinnert: NEMO.

Die entscheidende Frage war, wie NEMO den Transkriptionsfaktor aktiviert. Hier kommt die Arbeit der Frankfurter Forscher ins Spiel: Sie identifizierten einen Bereich von NEMO, UBAN genannt, der selektiv an eine bestimmte Art von Ubiquitin bindet. Ubiquitin ist ein in der Zelle allgegenwärtiges Signalmolekül mit vielen Gesichtern, das entweder als einzelnes Molekül in Erscheinung tritt oder in Form einer Molekül-Kette.

Ivan Dikic und seine Kollegen berichten jetzt in der Fachzeitschrift "Cell", dass NEMO spezifisch an lineare Ubiquitin-Ketten bindet und dies ein entscheidender Schritt für die Aktivierung von NF-kappaB ist. Dies war eine große Überraschung, denn bisher hatte man geglaubt, dass eine andere Art von Ubiquitin-Signalen für die NEMO-abhängige NF-kappaB Aktivierung verantwortlich ist. "Dies kommt einem Paradigmenwechsel gleich", erklärt Ivan Dikic, "es bedeutet, dass wir unser derzeitiges Wissen über NF-kappaB Aktivierung und die Rolle von Ubiquitin-Ketten aktualisieren müssen".

In Zusammenarbeit mit der japanischen Gruppe von Soichi Wakatsuki gelang es, die Struktur von NEMO aufzuklären und nachzuweisen, dass die UBAN-Domäne nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip mit einer linearen Ubiquitin-Kette zusammenpasst. "Diese Ergebnisse erklären nicht nur die Selektivität der Bindung auf der atomaren Ebene", berichtet Soichi Wakatsuki, "sondern liefern auch nützliche Hinweise, wie man eine Therapie entwickeln kann, die auf den NF-kappaB Signalweg zielt". Es ist bekannt, dass eine verstärkte Aktivierung des NF-kappaB Signalwegs mit verschiedenen Krankheiten wie Krebs und Entzündungen verbunden ist.

Die Entdeckung hat auch eine direkte medizinische Bedeutung: "Dieses Resultat aus der Grundlagenforschung erklärt, warum Mutationen von NEMO sich bei Menschen mit ektodermaler Dysplasie schädlich auswirken", sagt Dikic. Diese auf den X-Chromosomen lokalisierte Erbkrankheit betrifft etwa 1 bis 5 von 10.000 Neugeborenen. Ihre Haut ist hauchdünn und die Funktion der Schweißdrüsen ist gestört. In einigen Fällen ist die Erkrankung von einer Immunschwäche begleitet. Der molekulare Defekt geht auf eine Mutation des NEMO-Gens zurück, so dass der NF-kappaB Signalweg in Haut- und Immunzellen nicht aktiviert werden kann.

Die Publikation erscheint am 20. März 2009 in "Cell"

Informationen: Prof. Ivan Dikic, Institut für Biochemie II, Campus Niederrad, Tel.: (069) 6301- 4546, ivan.dikic@ biochem2.de.

Die Goethe-Universität ist eine forschungsstarke Hochschule in der europäischen Finanzmetropole Frankfurt. Vor 94 Jahren von Frankfurter Bürgern gegründet, ist sie heute eine der zehn größten Universitäten Deutschlands. Am 1. Januar 2008 gewann sie mit der Rückkehr zu ihren historischen Wurzeln als Stiftungs¬universität ein einzigartiges Maß an Eigenständigkeit. Rund um das historische Poelzig-Ensemble im Frankfurter Westend entsteht derzeit für rund 600 Millionen Euro der schönste Campus Deutschlands. Mit über 50 seit 2000 eingeworbenen Stiftungs- und Stiftungsgastprofes¬suren nimmt die Goethe-Uni den deutschen Spitzenplatz ein. In drei Forschungsrankings des CHE in Folge und in der Exzellenzinitiative zeigt sich die Goethe-Universität als eine der forschungsstärksten Hochschulen.

Herausgeber Der Präsident der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Redaktion Dr. Anne Hardy, Referentin für Wissenschaftskommunikation. Abteilung Marketing und Kommunikation, Senckenberganlage 31, 60325 Frankfurt am Main, Tel: (069) 798-9228, Fax: (069) 798-28530, hardy@pvw.uni-frankfurt.de.

Dr. Anne Hardy | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-frankfurt.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Multifunktionaler Mikroschwimmer transportiert Fracht und zerstört sich selbst
26.04.2018 | Max-Planck-Institut für Intelligente Systeme

nachricht Der lange Irrweg der ADP Ribosylierung
26.04.2018 | Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Why we need erasable MRI scans

New technology could allow an MRI contrast agent to 'blink off,' helping doctors diagnose disease

Magnetic resonance imaging, or MRI, is a widely used medical tool for taking pictures of the insides of our body. One way to make MRI scans easier to read is...

Im Focus: Fraunhofer ISE und teamtechnik bringen leitfähiges Kleben für Siliciumsolarzellen zu Industriereife

Das Kleben der Zellverbinder von Hocheffizienz-Solarzellen im industriellen Maßstab ist laut dem Fraunhofer-Institut für Solare Energiesysteme ISE und dem Anlagenhersteller teamtechnik marktreif. Als Ergebnis des gemeinsamen Forschungsprojekts »KleVer« ist die Klebetechnologie inzwischen so weit ausgereift, dass sie als alternative Verschaltungstechnologie zum weit verbreiteten Weichlöten angewendet werden kann. Durch die im Vergleich zum Löten wesentlich niedrigeren Prozesstemperaturen können vor allem temperatursensitive Hocheffizienzzellen schonend und materialsparend verschaltet werden.

Dabei ist der Durchsatz in der industriellen Produktion nur geringfügig niedriger als beim Verlöten der Zellen. Die Zuverlässigkeit der Klebeverbindung wurde...

Im Focus: BAM@Hannover Messe: Innovatives 3D-Druckverfahren für die Raumfahrt

Auf der Hannover Messe 2018 präsentiert die Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung (BAM), wie Astronauten in Zukunft Werkzeug oder Ersatzteile per 3D-Druck in der Schwerelosigkeit selbst herstellen können. So können Gewicht und damit auch Transportkosten für Weltraummissionen deutlich reduziert werden. Besucherinnen und Besucher können das innovative additive Fertigungsverfahren auf der Messe live erleben.

Pulverbasierte additive Fertigung unter Schwerelosigkeit heißt das Projekt, bei dem ein Bauteil durch Aufbringen von Pulverschichten und selektivem...

Im Focus: BAM@Hannover Messe: innovative 3D printing method for space flight

At the Hannover Messe 2018, the Bundesanstalt für Materialforschung und-prüfung (BAM) will show how, in the future, astronauts could produce their own tools or spare parts in zero gravity using 3D printing. This will reduce, weight and transport costs for space missions. Visitors can experience the innovative additive manufacturing process live at the fair.

Powder-based additive manufacturing in zero gravity is the name of the project in which a component is produced by applying metallic powder layers and then...

Im Focus: IWS-Ingenieure formen moderne Alu-Bauteile für zukünftige Flugzeuge

Mit Unterdruck zum Leichtbau-Flugzeug

Ingenieure des Fraunhofer-Instituts für Werkstoff- und Strahltechnik (IWS) in Dresden haben in Kooperation mit Industriepartnern ein innovatives Verfahren...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

VideoLinks
Industrie & Wirtschaft
Veranstaltungen

Konferenz »Encoding Cultures. Leben mit intelligenten Maschinen« | 27. & 28.04.2018 ZKM | Karlsruhe

26.04.2018 | Veranstaltungen

Konferenz zur Marktentwicklung von Gigabitnetzen in Deutschland

26.04.2018 | Veranstaltungen

infernum-Tag 2018: Digitalisierung und Nachhaltigkeit

24.04.2018 | Veranstaltungen

VideoLinks
Wissenschaft & Forschung
Weitere VideoLinks im Überblick >>>
 
Aktuelle Beiträge

Weltrekord an der Uni Paderborn: Optische Datenübertragung mit 128 Gigabits pro Sekunde

26.04.2018 | Informationstechnologie

Multifunktionaler Mikroschwimmer transportiert Fracht und zerstört sich selbst

26.04.2018 | Biowissenschaften Chemie

Berner Mars-Kamera liefert erste farbige Bilder vom Mars

26.04.2018 | Physik Astronomie

Weitere B2B-VideoLinks
IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics