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Ein Paradigmenwechsel bei der Regulation der Immunantwort

20.03.2009
Entdeckung eines neuen Signalwegs eröffnet Perspektive für Struktur basierte Wirkstoffentwicklung

Wie funktioniert die Übermittlung von Signalen, die angeborene und erworbene Immunität steuern? In der vergangenen Dekade sind viele Teile dieses Puzzles zusammengesetzt worden.

Eine internationale Forschergruppe unter der Leitung von Prof. Ivan Dikic von der Goethe-Universität berichtet nun in der angesehenen Fachzeitschrift "Cell" über einen Paradigmenwechsel bei der Regulation der Immunantwort.

Die Forscher zeigen, dass eine Wechselwirkung zwischen NEMO und einer linearen Ubiquitin-Kette entscheidend ist für die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappaB. Ihre Ergebnisse könnten auch dazu beitragen, Struktur basierte Wirkstoffe zu entwickeln, die auf Defekte im NF-kappaB-Signalweg zielen. Dies hätte Auswirkungen auf die Therapie von Krebs, Entzündungsprozessen und Immunschwäche-Erkrankungen.

Die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Bakterien oder Viren ist die unspezifische Antwort des angeborenen Immunsystems: Fresszellen (Phagozyten) erkennen den Fremdorganismus und lösen eine Alarmreaktion aus, die oft von einer Entzündung begleitet ist. Dabei vermehren sich im Blut bestimmte Signalstoffe (Tumornekrosefaktoren oder Interleukin-1) und regen weitere Reaktionen des Immunsystems an.

Doch was passiert genau, nachdem die Signalstoffe an die Rezeptoren der Immun-Zellen angedockt haben? Wie funktioniert die Signalkette von der Zelloberfläche zum Zellkern? In den vergangenen Jahren konnte gezeigt werden, dass Modifikationen der zellulären Proteine, einschließlich der Bindung an Phosphat-Gruppen oder der Konjugation mit dem kleinen Modifikator Ubiquitin, eine zentrale Bedeutung für die Kontrolle der Immunantwort besitzen.

Wissenschaftler der Goethe-Universität unter der Leitung von Prof. Ivan Dikic haben nun im Rahmen einer internationalen Kooperation die Rolle der Ubiquitin-Modifikationen für diese Signalwege untersucht. Sie kooperierten mit dem Arbeitsgruppen von Soichi Wakatsuki (Photon factory, Tsukuba, Japan), Fumiyo Ikeda (MedILS, Split, Kroatien) Felix Randow und David Komander (beide LMB, Cambridge, England). Sie untersuchten wie der Transkriptionsfaktor, der als Nuklear Faktor kappaB (NF-kappaB) bekannt ist, die Expression der Gene koordiniert, die für die Immunantwort des Körpers verantwortlich sind. Aktiviert wird der Transkriptionsfaktor durch ein Enzym (IkappaB-Kinase, IKK) mit einer regulatorischen Untereinheit, die an den geheimnisvollen Kapitän von Jules Verne erinnert: NEMO.

Die entscheidende Frage war, wie NEMO den Transkriptionsfaktor aktiviert. Hier kommt die Arbeit der Frankfurter Forscher ins Spiel: Sie identifizierten einen Bereich von NEMO, UBAN genannt, der selektiv an eine bestimmte Art von Ubiquitin bindet. Ubiquitin ist ein in der Zelle allgegenwärtiges Signalmolekül mit vielen Gesichtern, das entweder als einzelnes Molekül in Erscheinung tritt oder in Form einer Molekül-Kette.

Ivan Dikic und seine Kollegen berichten jetzt in der Fachzeitschrift "Cell", dass NEMO spezifisch an lineare Ubiquitin-Ketten bindet und dies ein entscheidender Schritt für die Aktivierung von NF-kappaB ist. Dies war eine große Überraschung, denn bisher hatte man geglaubt, dass eine andere Art von Ubiquitin-Signalen für die NEMO-abhängige NF-kappaB Aktivierung verantwortlich ist. "Dies kommt einem Paradigmenwechsel gleich", erklärt Ivan Dikic, "es bedeutet, dass wir unser derzeitiges Wissen über NF-kappaB Aktivierung und die Rolle von Ubiquitin-Ketten aktualisieren müssen".

In Zusammenarbeit mit der japanischen Gruppe von Soichi Wakatsuki gelang es, die Struktur von NEMO aufzuklären und nachzuweisen, dass die UBAN-Domäne nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip mit einer linearen Ubiquitin-Kette zusammenpasst. "Diese Ergebnisse erklären nicht nur die Selektivität der Bindung auf der atomaren Ebene", berichtet Soichi Wakatsuki, "sondern liefern auch nützliche Hinweise, wie man eine Therapie entwickeln kann, die auf den NF-kappaB Signalweg zielt". Es ist bekannt, dass eine verstärkte Aktivierung des NF-kappaB Signalwegs mit verschiedenen Krankheiten wie Krebs und Entzündungen verbunden ist.

Die Entdeckung hat auch eine direkte medizinische Bedeutung: "Dieses Resultat aus der Grundlagenforschung erklärt, warum Mutationen von NEMO sich bei Menschen mit ektodermaler Dysplasie schädlich auswirken", sagt Dikic. Diese auf den X-Chromosomen lokalisierte Erbkrankheit betrifft etwa 1 bis 5 von 10.000 Neugeborenen. Ihre Haut ist hauchdünn und die Funktion der Schweißdrüsen ist gestört. In einigen Fällen ist die Erkrankung von einer Immunschwäche begleitet. Der molekulare Defekt geht auf eine Mutation des NEMO-Gens zurück, so dass der NF-kappaB Signalweg in Haut- und Immunzellen nicht aktiviert werden kann.

Die Publikation erscheint am 20. März 2009 in "Cell"

Informationen: Prof. Ivan Dikic, Institut für Biochemie II, Campus Niederrad, Tel.: (069) 6301- 4546, ivan.dikic@ biochem2.de.

Die Goethe-Universität ist eine forschungsstarke Hochschule in der europäischen Finanzmetropole Frankfurt. Vor 94 Jahren von Frankfurter Bürgern gegründet, ist sie heute eine der zehn größten Universitäten Deutschlands. Am 1. Januar 2008 gewann sie mit der Rückkehr zu ihren historischen Wurzeln als Stiftungs¬universität ein einzigartiges Maß an Eigenständigkeit. Rund um das historische Poelzig-Ensemble im Frankfurter Westend entsteht derzeit für rund 600 Millionen Euro der schönste Campus Deutschlands. Mit über 50 seit 2000 eingeworbenen Stiftungs- und Stiftungsgastprofes¬suren nimmt die Goethe-Uni den deutschen Spitzenplatz ein. In drei Forschungsrankings des CHE in Folge und in der Exzellenzinitiative zeigt sich die Goethe-Universität als eine der forschungsstärksten Hochschulen.

Herausgeber Der Präsident der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Redaktion Dr. Anne Hardy, Referentin für Wissenschaftskommunikation. Abteilung Marketing und Kommunikation, Senckenberganlage 31, 60325 Frankfurt am Main, Tel: (069) 798-9228, Fax: (069) 798-28530, hardy@pvw.uni-frankfurt.de.

Dr. Anne Hardy | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-frankfurt.de

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