Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Ein Paradigmenwechsel bei der Regulation der Immunantwort

20.03.2009
Entdeckung eines neuen Signalwegs eröffnet Perspektive für Struktur basierte Wirkstoffentwicklung

Wie funktioniert die Übermittlung von Signalen, die angeborene und erworbene Immunität steuern? In der vergangenen Dekade sind viele Teile dieses Puzzles zusammengesetzt worden.

Eine internationale Forschergruppe unter der Leitung von Prof. Ivan Dikic von der Goethe-Universität berichtet nun in der angesehenen Fachzeitschrift "Cell" über einen Paradigmenwechsel bei der Regulation der Immunantwort.

Die Forscher zeigen, dass eine Wechselwirkung zwischen NEMO und einer linearen Ubiquitin-Kette entscheidend ist für die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappaB. Ihre Ergebnisse könnten auch dazu beitragen, Struktur basierte Wirkstoffe zu entwickeln, die auf Defekte im NF-kappaB-Signalweg zielen. Dies hätte Auswirkungen auf die Therapie von Krebs, Entzündungsprozessen und Immunschwäche-Erkrankungen.

Die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Bakterien oder Viren ist die unspezifische Antwort des angeborenen Immunsystems: Fresszellen (Phagozyten) erkennen den Fremdorganismus und lösen eine Alarmreaktion aus, die oft von einer Entzündung begleitet ist. Dabei vermehren sich im Blut bestimmte Signalstoffe (Tumornekrosefaktoren oder Interleukin-1) und regen weitere Reaktionen des Immunsystems an.

Doch was passiert genau, nachdem die Signalstoffe an die Rezeptoren der Immun-Zellen angedockt haben? Wie funktioniert die Signalkette von der Zelloberfläche zum Zellkern? In den vergangenen Jahren konnte gezeigt werden, dass Modifikationen der zellulären Proteine, einschließlich der Bindung an Phosphat-Gruppen oder der Konjugation mit dem kleinen Modifikator Ubiquitin, eine zentrale Bedeutung für die Kontrolle der Immunantwort besitzen.

Wissenschaftler der Goethe-Universität unter der Leitung von Prof. Ivan Dikic haben nun im Rahmen einer internationalen Kooperation die Rolle der Ubiquitin-Modifikationen für diese Signalwege untersucht. Sie kooperierten mit dem Arbeitsgruppen von Soichi Wakatsuki (Photon factory, Tsukuba, Japan), Fumiyo Ikeda (MedILS, Split, Kroatien) Felix Randow und David Komander (beide LMB, Cambridge, England). Sie untersuchten wie der Transkriptionsfaktor, der als Nuklear Faktor kappaB (NF-kappaB) bekannt ist, die Expression der Gene koordiniert, die für die Immunantwort des Körpers verantwortlich sind. Aktiviert wird der Transkriptionsfaktor durch ein Enzym (IkappaB-Kinase, IKK) mit einer regulatorischen Untereinheit, die an den geheimnisvollen Kapitän von Jules Verne erinnert: NEMO.

Die entscheidende Frage war, wie NEMO den Transkriptionsfaktor aktiviert. Hier kommt die Arbeit der Frankfurter Forscher ins Spiel: Sie identifizierten einen Bereich von NEMO, UBAN genannt, der selektiv an eine bestimmte Art von Ubiquitin bindet. Ubiquitin ist ein in der Zelle allgegenwärtiges Signalmolekül mit vielen Gesichtern, das entweder als einzelnes Molekül in Erscheinung tritt oder in Form einer Molekül-Kette.

Ivan Dikic und seine Kollegen berichten jetzt in der Fachzeitschrift "Cell", dass NEMO spezifisch an lineare Ubiquitin-Ketten bindet und dies ein entscheidender Schritt für die Aktivierung von NF-kappaB ist. Dies war eine große Überraschung, denn bisher hatte man geglaubt, dass eine andere Art von Ubiquitin-Signalen für die NEMO-abhängige NF-kappaB Aktivierung verantwortlich ist. "Dies kommt einem Paradigmenwechsel gleich", erklärt Ivan Dikic, "es bedeutet, dass wir unser derzeitiges Wissen über NF-kappaB Aktivierung und die Rolle von Ubiquitin-Ketten aktualisieren müssen".

In Zusammenarbeit mit der japanischen Gruppe von Soichi Wakatsuki gelang es, die Struktur von NEMO aufzuklären und nachzuweisen, dass die UBAN-Domäne nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip mit einer linearen Ubiquitin-Kette zusammenpasst. "Diese Ergebnisse erklären nicht nur die Selektivität der Bindung auf der atomaren Ebene", berichtet Soichi Wakatsuki, "sondern liefern auch nützliche Hinweise, wie man eine Therapie entwickeln kann, die auf den NF-kappaB Signalweg zielt". Es ist bekannt, dass eine verstärkte Aktivierung des NF-kappaB Signalwegs mit verschiedenen Krankheiten wie Krebs und Entzündungen verbunden ist.

Die Entdeckung hat auch eine direkte medizinische Bedeutung: "Dieses Resultat aus der Grundlagenforschung erklärt, warum Mutationen von NEMO sich bei Menschen mit ektodermaler Dysplasie schädlich auswirken", sagt Dikic. Diese auf den X-Chromosomen lokalisierte Erbkrankheit betrifft etwa 1 bis 5 von 10.000 Neugeborenen. Ihre Haut ist hauchdünn und die Funktion der Schweißdrüsen ist gestört. In einigen Fällen ist die Erkrankung von einer Immunschwäche begleitet. Der molekulare Defekt geht auf eine Mutation des NEMO-Gens zurück, so dass der NF-kappaB Signalweg in Haut- und Immunzellen nicht aktiviert werden kann.

Die Publikation erscheint am 20. März 2009 in "Cell"

Informationen: Prof. Ivan Dikic, Institut für Biochemie II, Campus Niederrad, Tel.: (069) 6301- 4546, ivan.dikic@ biochem2.de.

Die Goethe-Universität ist eine forschungsstarke Hochschule in der europäischen Finanzmetropole Frankfurt. Vor 94 Jahren von Frankfurter Bürgern gegründet, ist sie heute eine der zehn größten Universitäten Deutschlands. Am 1. Januar 2008 gewann sie mit der Rückkehr zu ihren historischen Wurzeln als Stiftungs¬universität ein einzigartiges Maß an Eigenständigkeit. Rund um das historische Poelzig-Ensemble im Frankfurter Westend entsteht derzeit für rund 600 Millionen Euro der schönste Campus Deutschlands. Mit über 50 seit 2000 eingeworbenen Stiftungs- und Stiftungsgastprofes¬suren nimmt die Goethe-Uni den deutschen Spitzenplatz ein. In drei Forschungsrankings des CHE in Folge und in der Exzellenzinitiative zeigt sich die Goethe-Universität als eine der forschungsstärksten Hochschulen.

Herausgeber Der Präsident der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Redaktion Dr. Anne Hardy, Referentin für Wissenschaftskommunikation. Abteilung Marketing und Kommunikation, Senckenberganlage 31, 60325 Frankfurt am Main, Tel: (069) 798-9228, Fax: (069) 798-28530, hardy@pvw.uni-frankfurt.de.

Dr. Anne Hardy | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-frankfurt.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Auf der molekularen Streckbank
24.02.2017 | Technische Universität München

nachricht Sicherungskopie im Zentralhirn: Wie Fruchtfliegen ein Ortsgedächtnis bilden
24.02.2017 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: „Vernetzte Autonome Systeme“ von acatech und DFKI auf der CeBIT

Auf der IT-Messe CeBIT vom 20. bis 24. März präsentieren acatech – Deutsche Akademie der Technikwissenschaften und das Deutsche Forschungszentrum für Künstliche Intelligenz (DFKI) in Kooperation mit der Deutschen Messe AG vernetzte Autonome Systeme. In Halle 12 am Stand B 63 erwarten die Besucherinnen und Besucher unter anderem Roboter, die Hand in Hand mit Menschen zusammenarbeiten oder die selbstständig gefährliche Umgebungen erkunden.

Auf der IT-Messe CeBIT vom 20. bis 24. März präsentieren acatech – Deutsche Akademie der Technikwissenschaften und das Deutsche Forschungszentrum für...

Im Focus: Kühler Zwerg und die sieben Planeten

Erdgroße Planeten mit gemäßigtem Klima in System mit ungewöhnlich vielen Planeten entdeckt

In einer Entfernung von nur 40 Lichtjahren haben Astronomen ein System aus sieben erdgroßen Planeten entdeckt. Alle Planeten wurden unter Verwendung von boden-...

Im Focus: Mehr Sicherheit für Flugzeuge

Zwei Entwicklungen am Lehrgebiet Rechnerarchitektur der FernUniversität in Hagen können das Fliegen sicherer machen: ein Flugassistenzsystem, das bei einem totalen Triebwerksausfall zum Einsatz kommt, um den Piloten ein sicheres Gleiten zu einem Notlandeplatz zu ermöglichen, und ein Assistenzsystem für Segelflieger, das ihnen das Erreichen größerer Höhen erleichtert. Präsentiert werden sie von Prof. Dr.-Ing. Wolfram Schiffmann auf der Internationalen Fachmesse für Allgemeine Luftfahrt AERO vom 5. bis 8. April in Friedrichshafen.

Zwei Entwicklungen am Lehrgebiet Rechnerarchitektur der FernUniversität in Hagen können das Fliegen sicherer machen: ein Flugassistenzsystem, das bei einem...

Im Focus: HIGH-TOOL unterstützt Verkehrsplanung in Europa

Forschung am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) unterstützt die Europäische Kommission bei der Verkehrsplanung: Anhand des neuen Modells HIGH-TOOL lässt sich bewerten, wie verkehrspolitische Maßnahmen langfristig auf Wirtschaft, Gesellschaft und Umwelt wirken. HIGH-TOOL ist ein frei zugängliches Modell mit Modulen für Demografie, Wirtschaft und Ressourcen, Fahrzeugbestand, Nachfrage im Personen- und Güterverkehr sowie Umwelt und Sicherheit. An dem nun erfolgreich abgeschlossenen EU-Projekt unter der Koordination des KIT waren acht Partner aus fünf Ländern beteiligt.

Forschung am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) unterstützt die Europäische Kommission bei der Verkehrsplanung: Anhand des neuen Modells HIGH-TOOL lässt...

Im Focus: Zinn in der Photodiode: nächster Schritt zur optischen On-Chip-Datenübertragung

Schon lange suchen Wissenschaftler nach einer geeigneten Lösung, um optische Komponenten auf einem Computerchip zu integrieren. Doch Silizium und Germanium allein – die stoffliche Basis der Chip-Produktion – sind als Lichtquelle kaum geeignet. Jülicher Physiker haben nun gemeinsam mit internationalen Partnern eine Diode vorgestellt, die neben Silizium und Germanium zusätzlich Zinn enthält, um die optischen Eigenschaften zu verbessern. Das Besondere daran: Da alle Elemente der vierten Hauptgruppe angehören, sind sie mit der bestehenden Silizium-Technologie voll kompatibel.

Schon lange suchen Wissenschaftler nach einer geeigneten Lösung, um optische Komponenten auf einem Computerchip zu integrieren. Doch Silizium und Germanium...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Aufbruch: Forschungsmethoden in einer personalisierten Medizin

24.02.2017 | Veranstaltungen

Österreich erzeugt erstmals Erdgas aus Sonnen- und Windenergie

24.02.2017 | Veranstaltungen

Big Data Centrum Ostbayern-Südböhmen startet Veranstaltungsreihe

23.02.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Fraunhofer HHI auf dem Mobile World Congress mit VR- und 5G-Technologien

24.02.2017 | Messenachrichten

MWC 2017: 5G-Hauptstadt Berlin

24.02.2017 | Messenachrichten

Auf der molekularen Streckbank

24.02.2017 | Biowissenschaften Chemie