Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Ein Paradigmenwechsel bei der Regulation der Immunantwort

20.03.2009
Entdeckung eines neuen Signalwegs eröffnet Perspektive für Struktur basierte Wirkstoffentwicklung

Wie funktioniert die Übermittlung von Signalen, die angeborene und erworbene Immunität steuern? In der vergangenen Dekade sind viele Teile dieses Puzzles zusammengesetzt worden.

Eine internationale Forschergruppe unter der Leitung von Prof. Ivan Dikic von der Goethe-Universität berichtet nun in der angesehenen Fachzeitschrift "Cell" über einen Paradigmenwechsel bei der Regulation der Immunantwort.

Die Forscher zeigen, dass eine Wechselwirkung zwischen NEMO und einer linearen Ubiquitin-Kette entscheidend ist für die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappaB. Ihre Ergebnisse könnten auch dazu beitragen, Struktur basierte Wirkstoffe zu entwickeln, die auf Defekte im NF-kappaB-Signalweg zielen. Dies hätte Auswirkungen auf die Therapie von Krebs, Entzündungsprozessen und Immunschwäche-Erkrankungen.

Die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Bakterien oder Viren ist die unspezifische Antwort des angeborenen Immunsystems: Fresszellen (Phagozyten) erkennen den Fremdorganismus und lösen eine Alarmreaktion aus, die oft von einer Entzündung begleitet ist. Dabei vermehren sich im Blut bestimmte Signalstoffe (Tumornekrosefaktoren oder Interleukin-1) und regen weitere Reaktionen des Immunsystems an.

Doch was passiert genau, nachdem die Signalstoffe an die Rezeptoren der Immun-Zellen angedockt haben? Wie funktioniert die Signalkette von der Zelloberfläche zum Zellkern? In den vergangenen Jahren konnte gezeigt werden, dass Modifikationen der zellulären Proteine, einschließlich der Bindung an Phosphat-Gruppen oder der Konjugation mit dem kleinen Modifikator Ubiquitin, eine zentrale Bedeutung für die Kontrolle der Immunantwort besitzen.

Wissenschaftler der Goethe-Universität unter der Leitung von Prof. Ivan Dikic haben nun im Rahmen einer internationalen Kooperation die Rolle der Ubiquitin-Modifikationen für diese Signalwege untersucht. Sie kooperierten mit dem Arbeitsgruppen von Soichi Wakatsuki (Photon factory, Tsukuba, Japan), Fumiyo Ikeda (MedILS, Split, Kroatien) Felix Randow und David Komander (beide LMB, Cambridge, England). Sie untersuchten wie der Transkriptionsfaktor, der als Nuklear Faktor kappaB (NF-kappaB) bekannt ist, die Expression der Gene koordiniert, die für die Immunantwort des Körpers verantwortlich sind. Aktiviert wird der Transkriptionsfaktor durch ein Enzym (IkappaB-Kinase, IKK) mit einer regulatorischen Untereinheit, die an den geheimnisvollen Kapitän von Jules Verne erinnert: NEMO.

Die entscheidende Frage war, wie NEMO den Transkriptionsfaktor aktiviert. Hier kommt die Arbeit der Frankfurter Forscher ins Spiel: Sie identifizierten einen Bereich von NEMO, UBAN genannt, der selektiv an eine bestimmte Art von Ubiquitin bindet. Ubiquitin ist ein in der Zelle allgegenwärtiges Signalmolekül mit vielen Gesichtern, das entweder als einzelnes Molekül in Erscheinung tritt oder in Form einer Molekül-Kette.

Ivan Dikic und seine Kollegen berichten jetzt in der Fachzeitschrift "Cell", dass NEMO spezifisch an lineare Ubiquitin-Ketten bindet und dies ein entscheidender Schritt für die Aktivierung von NF-kappaB ist. Dies war eine große Überraschung, denn bisher hatte man geglaubt, dass eine andere Art von Ubiquitin-Signalen für die NEMO-abhängige NF-kappaB Aktivierung verantwortlich ist. "Dies kommt einem Paradigmenwechsel gleich", erklärt Ivan Dikic, "es bedeutet, dass wir unser derzeitiges Wissen über NF-kappaB Aktivierung und die Rolle von Ubiquitin-Ketten aktualisieren müssen".

In Zusammenarbeit mit der japanischen Gruppe von Soichi Wakatsuki gelang es, die Struktur von NEMO aufzuklären und nachzuweisen, dass die UBAN-Domäne nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip mit einer linearen Ubiquitin-Kette zusammenpasst. "Diese Ergebnisse erklären nicht nur die Selektivität der Bindung auf der atomaren Ebene", berichtet Soichi Wakatsuki, "sondern liefern auch nützliche Hinweise, wie man eine Therapie entwickeln kann, die auf den NF-kappaB Signalweg zielt". Es ist bekannt, dass eine verstärkte Aktivierung des NF-kappaB Signalwegs mit verschiedenen Krankheiten wie Krebs und Entzündungen verbunden ist.

Die Entdeckung hat auch eine direkte medizinische Bedeutung: "Dieses Resultat aus der Grundlagenforschung erklärt, warum Mutationen von NEMO sich bei Menschen mit ektodermaler Dysplasie schädlich auswirken", sagt Dikic. Diese auf den X-Chromosomen lokalisierte Erbkrankheit betrifft etwa 1 bis 5 von 10.000 Neugeborenen. Ihre Haut ist hauchdünn und die Funktion der Schweißdrüsen ist gestört. In einigen Fällen ist die Erkrankung von einer Immunschwäche begleitet. Der molekulare Defekt geht auf eine Mutation des NEMO-Gens zurück, so dass der NF-kappaB Signalweg in Haut- und Immunzellen nicht aktiviert werden kann.

Die Publikation erscheint am 20. März 2009 in "Cell"

Informationen: Prof. Ivan Dikic, Institut für Biochemie II, Campus Niederrad, Tel.: (069) 6301- 4546, ivan.dikic@ biochem2.de.

Die Goethe-Universität ist eine forschungsstarke Hochschule in der europäischen Finanzmetropole Frankfurt. Vor 94 Jahren von Frankfurter Bürgern gegründet, ist sie heute eine der zehn größten Universitäten Deutschlands. Am 1. Januar 2008 gewann sie mit der Rückkehr zu ihren historischen Wurzeln als Stiftungs¬universität ein einzigartiges Maß an Eigenständigkeit. Rund um das historische Poelzig-Ensemble im Frankfurter Westend entsteht derzeit für rund 600 Millionen Euro der schönste Campus Deutschlands. Mit über 50 seit 2000 eingeworbenen Stiftungs- und Stiftungsgastprofes¬suren nimmt die Goethe-Uni den deutschen Spitzenplatz ein. In drei Forschungsrankings des CHE in Folge und in der Exzellenzinitiative zeigt sich die Goethe-Universität als eine der forschungsstärksten Hochschulen.

Herausgeber Der Präsident der Goethe-Universität Frankfurt am Main. Redaktion Dr. Anne Hardy, Referentin für Wissenschaftskommunikation. Abteilung Marketing und Kommunikation, Senckenberganlage 31, 60325 Frankfurt am Main, Tel: (069) 798-9228, Fax: (069) 798-28530, hardy@pvw.uni-frankfurt.de.

Dr. Anne Hardy | idw
Weitere Informationen:
http://www.uni-frankfurt.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Forscher beschreiben neuartigen Antikörper als möglichen Wirkstoff gegen Alzheimer
22.08.2017 | Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

nachricht Virus mit Eierschale
22.08.2017 | Gesellschaft Deutscher Chemiker e.V.

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Wissenschaftler entdecken seltene Ordnung von Elektronen in einem supraleitenden Kristall

In einem Artikel der aktuellen Ausgabe des Forschungsmagazins „Nature“ berichten Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Chemische Physik fester Stoffe in Dresden von der Entdeckung eines seltenen Materiezustandes, bei dem sich die Elektronen in einem Kristall gemeinsam in einer Richtung bewegen. Diese Entdeckung berührt eine der offenen Fragestellungen im Bereich der Festkörperphysik: Was passiert, wenn sich Elektronen gemeinsam im Kollektiv verhalten, in sogenannten „stark korrelierten Elektronensystemen“, und wie „einigen sich“ die Elektronen auf ein gemeinsames Verhalten?

In den meisten Metallen beeinflussen sich Elektronen gegenseitig nur wenig und leiten Wärme und elektrischen Strom weitgehend unabhängig voneinander durch das...

Im Focus: Wie ein Bakterium von Methanol leben kann

Bei einem Bakterium, das Methanol als Nährstoff nutzen kann, identifizierten ETH-Forscher alle dafür benötigten Gene. Die Erkenntnis hilft, diesen Rohstoff für die Biotechnologie besser nutzbar zu machen.

Viele Chemiker erforschen derzeit, wie man aus den kleinen Kohlenstoffverbindungen Methan und Methanol grössere Moleküle herstellt. Denn Methan kommt auf der...

Im Focus: Topologische Quantenzustände einfach aufspüren

Durch gezieltes Aufheizen von Quantenmaterie können exotische Materiezustände aufgespürt werden. Zu diesem überraschenden Ergebnis kommen Theoretische Physiker um Nathan Goldman (Brüssel) und Peter Zoller (Innsbruck) in einer aktuellen Arbeit im Fachmagazin Science Advances. Sie liefern damit ein universell einsetzbares Werkzeug für die Suche nach topologischen Quantenzuständen.

In der Physik existieren gewisse Größen nur als ganzzahlige Vielfache elementarer und unteilbarer Bestandteile. Wie das antike Konzept des Atoms bezeugt, ist...

Im Focus: Unterwasserroboter soll nach einem Jahr in der arktischen Tiefsee auftauchen

Am Dienstag, den 22. August wird das Forschungsschiff Polarstern im norwegischen Tromsø zu einer besonderen Expedition in die Arktis starten: Der autonome Unterwasserroboter TRAMPER soll nach einem Jahr Einsatzzeit am arktischen Tiefseeboden auftauchen. Dieses Gerät und weitere robotische Systeme, die Tiefsee- und Weltraumforscher im Rahmen der Helmholtz-Allianz ROBEX gemeinsam entwickelt haben, werden nun knapp drei Wochen lang unter Realbedingungen getestet. ROBEX hat das Ziel, neue Technologien für die Erkundung schwer erreichbarer Gebiete mit extremen Umweltbedingungen zu entwickeln.

„Auftauchen wird der TRAMPER“, sagt Dr. Frank Wenzhöfer vom Alfred-Wegener-Institut, Helmholtz-Zentrum für Polar- und Meeresforschung (AWI) selbstbewusst. Der...

Im Focus: Mit Barcodes der Zellentwicklung auf der Spur

Darüber, wie sich Blutzellen entwickeln, existieren verschiedene Auffassungen – sie basieren jedoch fast ausschließlich auf Experimenten, die lediglich Momentaufnahmen widerspiegeln. Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums stellen nun im Fachjournal Nature eine neue Technik vor, mit der sich das Geschehen dynamisch erfassen lässt: Mithilfe eines „Zufallsgenerators“ versehen sie Blutstammzellen mit genetischen Barcodes und können so verfolgen, welche Zelltypen aus der Stammzelle hervorgehen. Diese Technik erlaubt künftig völlig neue Einblicke in die Entwicklung unterschiedlicher Gewebe sowie in die Krebsentstehung.

Wie entsteht die Vielzahl verschiedener Zelltypen im Blut? Diese Frage beschäftigt Wissenschaftler schon lange. Nach der klassischen Vorstellung fächern sich...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

International führende Informatiker in Paderborn

21.08.2017 | Veranstaltungen

Wissenschaftliche Grundlagen für eine erfolgreiche Klimapolitik

21.08.2017 | Veranstaltungen

DGI-Forum in Wittenberg: Fake News und Stimmungsmache im Netz

21.08.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Fraunhofer IPM präsentiert »Deep Learning Framework« zur automatisierten Interpretation von 3D-Daten

22.08.2017 | Informationstechnologie

Globale Klimaextreme nach Vulkanausbrüchen

22.08.2017 | Geowissenschaften

RWI/ISL-Containerumschlag-Index erreicht neuen Höchstwert

22.08.2017 | Wirtschaft Finanzen