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Osteoporose-Gen reguliert Fieber

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Seit zehn Jahren forschen Josef Penninger und sein Team am Wiener Institut für Molekulare Biotechnologie an einem Molekül namens RANK. Das Protein und sein Rezeptor RANK-Ligand (RANKL) sind die zentralen Regulatoren des Knochenstoffwechsels und damit auch verantwortlich für Osteoporose.

Nun entdeckten die Forscher überraschend eine weitere Funktion: das System RANK/RANKL reguliert die Körpertemperatur bei Säugetieren und kontrolliert Fieber. Das Wissenschafts­journal Nature berichtet in seiner aktuellen Ausgabe und kommentiert die Arbeit mit einem news-feature und Podcast.

Säugetiere haben feine Regulationsmechanismen entwickelt, die den ständigen Auf- und Abbau von Knochensubstanz steuern. Heranwachsende Babies benötigen besonders viel Kalzium für die Knochenentwicklung. Sie entziehen es ihrer Mutter indirekt über die Muttermilch. Diese Umverteilung von Kalzium wird durch das System RANK/RANKL kontrolliert. Auch die Entmineralisierung der Knochen bei bestimmten Tumoren geht auf das Konto des Rezeptor-Liganden-Paares.

Diese vielfältigen Beobachtungen konnte Josef Penninger erstmals 1999 zu einer schlüssigen Theorie zusammenführen, nachdem es seiner Gruppe gelungen war, das RANKL-Gen in Mäusen auszuschalten (Kong et al. 1999, Nature 402, 304-309). Basierend auf Penningers genetischen Erkenntnissen wurde eine Osteoporose-Therapie mit humanen RANKL-Antikörpern entwickelt. Die Ergebnisse einer Phase III-Studie sind vielversprechend (Cummings et al. 2009, New Eng.J.Med. 361; Smith et al. 2009, New Eng.J.Med. 361).

Da dieser neue Therapieansatz Millionen von Frauen zugute kommen könnte, unter­suchten die IMBA-Forscher weitere mögliche Funktionen von RANK/RANKL. Die Postdoktorandin Reiko Hanada interessierte, welche Aufgaben das System im Gehirn hat. Das Vorkommen von RANK im Gehirn war bereits Jahre zuvor nachge­wiesen worden war, seine Rolle lag jedoch völlig im Dunkeln.

Der Endokrinologin Hanada gelang es in Zusammenarbeit mit Christian Pifl (MedUni Wien), die Konzentration von RANK im Gehirn von Ratten zu erhöhen. Die Reaktion war unerwartet: die Tiere wurden apathisch und entwickelten Fieber. Weitere Untersuchungen bestätigten den Zusammenhang: RANK ist in jenen Gehirnregionen aktiv, die an der Regulation der Körpertemperatur beteiligt sind.

Weitere entscheidende Experimente wurden an Mäusen durchgeführt, denen RANK im Gehirn fehlt. Während sich bei nomalen Mäusen mit bestimmten Substanzen gezielt Fieber auslösen lässt, reagieren die genetisch veränderten Tiere nicht darauf, sind aber ansonsten unauffällig. Aufgrund dieser Ergebnisse konnte das System RANK/RANKL als zentraler Temperaturregulator im Gehirn identifiziert werden.

Für die medizinische Forschung hat diese Erkenntnis weitreichende Folgen. Erstmals können die Wissenschaftler nun im Tiermodell die Fieberreaktion genetisch selektiv blockieren, um deren Bedeutung bei Infektionen zu untersuchen. Dass Fieber auch positive Auswirkungen auf den Organismus hat, ist spätestens seit den nobelpreis­würdigen Arbeiten von Julius Wagner-Jauregg Anfang des 20. Jahrhunderts bekannt.

Josef Penninger ist von den Ergebnissen fasziniert: "Wir forschen seit 10 Jahren am System RANK/RANKL und dachten, fast alles darüber zu wissen. Der Zusammen­hang mit Fieber kam für uns völlig überraschend. Wir hatten keinen Grund, einen Einfluss auf die Körpertemperatur zu vermuten."

Die Forscher um Penninger spekulierten weiter und konnten dabei auf ihre Erfahrung mit RANK und RANKL zurückgreifen. Frühere Arbeiten seiner Gruppe hatten gezeigt, dass das System auch die Produktion von Muttermilch reguliert. Ein vermuteter Zusammenhang zwischen der Temperaturregulation durch RANK und dem Einfluss von Sexualhormonen konnte tatsächlich bestätigt werden. Weiblichen Mäusen ohne RANK fehlen die charakteristischen Temperaturschwan­kun­gen, die hormonell gesteuert sind. Bei Männchen zeigt sich kein derartiger Effekt.

Bei der Frage, ob die gefundenen Zusammenhänge auch für den Menschen gelten, kam den Wiener Forschern ein Zufall zu Hilfe. Auf einer Konferenz erfuhr Josef Penninger von einem türkischen Geschwisterpaar, das unter einer RANK-Mutation leidet. Die klinischen Daten dieser zwei Kinder bestätigten seine Vorhersage: die Kinder fieberten nicht an, obwohl sie sich mit Lungenentzündung infiziert hatten.

Die Daten deuten also auf Zusammenhänge zwischen dem Knochenstoffwechsel, der Fieberreaktion bei Infektionen und der hormonabhängigen Temperaturregulation im weiblichen Körper. "Das System RANK/RANKL ist offensichtlich eng mit reproduktiven Vorgängen verwoben", meint Penninger. "Möglicherweise hängen auch die Temperaturschwankungen bei menopausalen Frauen mit der RANK-Funktion zusammen, genauso wie die altersbedingte Osteoporose."

Die Experimente, auf denen die aktuelle Arbeit aufbaut, wurden in Zusammenarbeit mit Shuh Narumiya (Universität Kyoto), Michael Bader (Max Delbrück Zentrum, Berlin) und Forschungsgruppen der Meduni Wien durchgeführt. Die Arbeit wurde außerdem von einem EU Excellence Grant und einem Advanced ERC Grant an Josef Penninger gefördert.

Penninger streicht auch die Bedeutung des "Austrian Network for Functional Mouse Genomics (ANFMG)" hervor, das ebenfalls am IMBA angesiedelt ist und als GEN-AU Projekt vom Bundesministerium für Wissenschaft und Forschung gefördert wird. "Ohne die Möglichkeit, Veränderungen am tierischen Organismus zu studieren, wären diese Erkenntnisse nicht möglich gewesen. Experimente an Einzelzellen können das Tiermodell nicht ersetzen."

Die Arbeit "Central control of fever and female body temperature by RANKL/RANK" (Hanada et al.) erscheint am 26. November 2009 in der Zeitschrift Nature (doi:10.1038/nature08596).

Dr. Heidemarie Hurtl | idw
Weitere Informationen:
http://www.imba.oeaw.ac.at/research/josef-penninger/
http://www.imba.oeaw.ac.at

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