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Neues Verfahren zum Nachweis eines Tumormarkers in bösartigen Lymphomen

23.11.2017

Neue therapeutische Ansätze in der Krebsforschung haben das Ziel spezifische Überlebenssignale in Tumorzellen auszuschalten. In vielen Fällen reichen die diagnostischen Möglichkeiten nicht aus um vorherzusagen, welche Patienten von so einer zielgerichteten ‚Präzisions‘-Therapie tatsächlich profitieren können. Forscher am Helmholtz Zentrum München entwickelten einen chemischen Sensor mit dem sich die unkontrollierte Aktivierung von Tumor-assoziierten Signalwegen in Blutkrebszellen nachweisen lässt. Solche Sensoren können die Grundlage für Diagnostika bilden, um eine optimale, individualisierte Therapie für Krebspatienten zu finden und den Erfolg einer Behandlung zu überwachen.

Das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist unter den Nicht-Hodgkin Lymphomen die meist verbreitete Blutkrebserkrankung, an der jährlich circa 5 von 100.000 Personen erkranken. Patienten einer Untergruppe von DLBCL weisen eine 5-Jahres-Überlebensrate von unter 50 Prozent auf.


Tumorgewebeschnitt aggressiver DLBCL (20x Vergrößerung, H+E-Färbung)

Bildquelle: D. Nagel

Diese bösartige Untergruppe von Lymphomen zeichnet sich durch andauernde Aktivität der Protease MALT1 aus, ein Eiweiß (Protein) das wiederum andere Proteine spalten und somit abbauen kann. Durch die enzymatische Aktivität treibt die MALT1 Protease das Überleben und das Wachstum der Lymphome an. Der Forschergruppe um Prof. Dr. Daniel Krappmann gelang die Entdeckung erster Hemmstoffe gegen die MALT1 Protease, was einen neuen vielversprechenden Ansatz für die Behandlung dieser schwer heilbaren Krebsform darstellt.

Da bisher eine standardisierte Klassifizierung verschiedener Lymphome nicht möglich ist, hat das Team um Prof. Krappmann ein Testverfahren für DLBCL entwickelt, in dem MALT1-Aktivität als Unterscheidungsmerkmal dient. Durch chemische Synthese konnte ein fluoreszierender Sensor hergestellt werden, der sehr spezifisch an die aktive MALT1 Protease koppelt.

In der Tat zeigen die Analysen, dass sich Tumorproben von Lymphompatienten basierend auf der Aktivität von MALT1 unterscheiden lassen. In einer gezielten Studie konnten die Wissenschaftler mit Hilfe des MALT1-Sensors bestimmen, bei welchen genetischen Veränderungen der Krebszellen eine Behandlung mit MALT1-Hemmstoffen besonders vielversprechend ist. Darüber hinaus gelang es in Kooperation mit Medizinern am Universitätsklinikum Hannover die Aktivität von MALT1 auch in Mantelzelllymphomen nachzuweisen.

Weitere Arbeiten beleuchteten die MALT1-Aktivität in Immunprozessen und in Kooperation mit Wissenschaftlern am Francis Crick Institut (London) gelang der Nachweis der fehlregulierten MALT1 Aktivität bei Schuppenflechte (Psoriasis).

Gegenwärtige Arbeiten fokussieren sich darauf, ob mit Hilfe der MALT1-Sensoren ein einfaches Diagnostikverfahren für Lymphome aufgebaut werden kann. Darüber hinaus wird der Einsatz von MALT1-Sensoren in anderen Krebs- und Immunerkrankungen geprüft mit dem Ziel, die Einsatzmöglichkeiten von MALT1-basierten Hemmstoffen zu erweitern.

Wichtige Publikationen aus der Förderung:
Eitelhuber, A.C. et al., Activity-based probes for detection of active MALT1 paracaspase in immune cells and lymphomas. Chem Biol, 2015. 22(1): p. 129-38.
Nagel, D., et al., Combinatorial BTK and MALT1 inhibition augments killing of CD79 mutant diffuse large B cell lymphoma. Oncotarget, 2015. 6(39): p. 42232-42.
Dai, B. et al. B-cell receptor-driven MALT1 activity regulates MYC signaling in mantle cell lymphoma. Blood, 2017. 129(3): p. 333-346.

Kontakt
Prof. Dr. Daniel Krappmann
Abteilung Zelluläre Signalintegration (AZS)
Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)
Institut für molekulare Toxikologie und Pharmakologie
Ingolstädter Landstr. 1
85764 Neuherberg
Tel.: +49 (0)89-3187-3461
daniel.krappmann@helmholtz-muenchen.de

www.helmholtz-muenchen.de/azs 

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören.

Die Abteilung Zelluläre Signalintegration (AZS) geleitet von Prof. Krappmann im Institut für Molekulare Toxikologie und Pharmakologie forscht für ein besseres Verständnis von Signalnetzwerken. Dabei stehen das Zusammenspiel von Proteinen in Komplexen und die Auswirkungen von Modifikationen im Mittelpunkt. Ziel ist die Aufklärung von Fehlregulation der Signalkomplexe in Immun- und Entzündungserkrankungen sowie Lymphomen. Neue Therapien werden in Proof-of-Konzept Studien getestet.

Die Wilhelm Sander-Stiftung hat dieses Forschungsprojekt in zwei Förderphasen mit rund 310.000 Euro unterstützt. Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 220 Millionen Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Damit ist die Wilhelm Sander-Stiftung eine der bedeutendsten privaten Forschungsstiftungen im deutschen Raum. Sie ging aus dem Nachlass des gleichnamigen bayerischen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Weitere Informationen: http://wilhelm-sander-stiftung.de

Bernhard Knappe | idw - Informationsdienst Wissenschaft

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