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Neuer Mechanismus in der Regulation menschlicher Gene

14.07.2011
Um ein Protein zu bilden, muss das codierende Gen in RNA umgeschrieben und beim sog. Spleißen* zur korrekten Matrize verkürzt werden – Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München und der Technischen Universität München haben jetzt aufgedeckt, wie das Protein U2AF diesen Prozess ermöglicht.

Die Ergebnisse sind in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.

Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München und der Technischen Universität München (TUM) haben gemeinsam mit Kollegen vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg und dem Center for Genomic Regulation in Barcelona aufgedeckt, wie das Protein U2AF das Spleißen* der prä-mRNA* zur mRNA* ermöglicht, die als Matrize für die Proteinsynthese im Körper dient.

Spleißen erfordert die Zusammenarbeit verschiedener Proteine, Spleißfaktoren. Ein solcher Spleißfaktor, U2AF, wurde von den Münchner Wissenschaftlern untersucht. Er besteht aus zwei strukturellen Modulen und bindet nahe der Schnittstelle zwischen Intron* und Exon* an die RNA. Prof. Dr. Michael Sattler, Direktor des Instituts für Strukturbiologie am Helmholtz Zentrum München und Professor für biomolekulare NMR Spektroskopie an der TUM, fasst zusammen, wie U2AF zum Spleißen beiträgt: „Die Raumstruktur des U2AF Proteins wechselt zwischen einer geschlossenen und einer offenen Form. Eine passende RNA-Sequenz im Intron bewirkt, dass U2AF die offene Form einnimmt, die das Spleißen aktiviert und zum Ausschneiden des Introns führt.“ Die RNA-Sequenz des Introns bestimmt dabei, wie effektiv diese Konformationsänderung ausgelöst werden kann. Die Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen der geschlossenen und offenen Form des U2AF Protein findet durch Selektion der offenen Form statt, die in geringem Masse schon ohne Gegenwart der RNA existiert (Konformationsselektion). Die Wissenschaftler vermuten, dass ähnliche Mechanismen der Verschiebung eines Gleichgewichts zwischen einer geschlossenen, inaktiven und einer offenen, aktiven Konformation, eine wichtige Rolle für die Regulation vieler anderer Signalwege in der Zelle einnehme

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Hintergrund

Die Gene im menschlichen Genom liegen in einer besonderen Struktur vor: Es wechseln sich Abschnitte mit relevanten (Exons) und solche mit irrelevanten Informationen (Introns) ab. Um ein Protein herzustellen, wird von der genetischen Information (DNA) zunächst die prä-mRNA abgeschrieben. Aus dieser werden beim sog. Spleißen die Introns entfernt: Ergebnis ist die mRNA, die nur noch aus Exons besteht. Bei diesem Prozess müssen die Introns erkannt und akkurat ausgeschnitten werden. Spleißen ist ein essentieller Schritt im zentralen Dogma der Molekularbiologie, das besagt, dass der Informationsfluss von der Erbsubstanz DNA über RNA zum Protein verläuft.

* Genom / Gene / DNA / mRNA: Gene bilden die Grundlage, um Proteine bilden zu können – dazu wird zunächst von der Erbsubstanz, der Desoryribonukleinsäure (DNA) eine Boten-Ribonukleinsäure (messenger- oder mRNA) gebildet, die wiederum Vorlage für die Protein-Bildung dient. Die Gesamtheit der Erbsubstanz / DNA einer Zelle wird als Genom bezeichnet.

*Spleißen / Exons / Introns / (prä-)mRNA: Exons sind diejenigen DNA-Abschnitte mit relevanten Informationen für ein bestimmtes Protein. Die zwischen den Exons liegenden Introns werden beim Spleißen entfernt, aus der prä-mRNA entsteht so die mRNA.

Original-Publikation:

Mackereth, C.D. et al. (2011) Multi-domain conformational selection underlies premRNA splicing regulation by U2AF, Nature; Doi 10.1038/nature10171

Das Helmholtz Zentrum München ist das deutsche Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt. Als führendes Zentrum mit der Ausrichtung auf Environmental Health erforscht es chronische und komplexe Krankheiten, die aus dem Zusammenwirken von Umweltfaktoren und individueller genetischer Disposition entstehen. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 1.700 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens auf einem 50 Hektar großen Forschungscampus. Das Helmholtz Zentrum München gehört der größten deutschen Wissenschaftsorganisation, der Helmholtz-Gemeinschaft an, in der sich 17 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit etwa 30.000 Beschäftigten zusammengeschlossen haben. http://www.helmholtz-muenchen.de

Die Technische Universität München (TUM) ist mit rund 460 Professorinnen und Professoren, 7.500 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern (einschließlich Klinikum rechts der Isar) und 26.000 Studierenden eine der führenden technischen Universitäten Europas. Ihre Schwerpunktfelder sind die Ingenieurwissenschaften, Naturwissenschaften, Lebenswissenschaften, Medizin und Wirtschaftswissenschaften. Nach zahlreichen Auszeichnungen wurde sie 2006 vom Wissenschaftsrat und der Deutschen Forschungsgemeinschaft zur Exzellenzuniversität gewählt. Das weltweite Netzwerk der TUM umfasst auch eine Dependance in Singapur. Die TUM ist dem Leitbild einer unternehmerischen Universität verpflichtet. http://www.tum.de

Ansprechpartner für die Medien

Sven Winkler, Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Ingolstädter Landstraße 1 85764 Neuherberg - Tel.: 089-3187-3946 - Fax: 089-3187-3324 - E-Mail: presse@helmholtz-muenchen.de

Fachlicher Ansprechpartner

Prof. Dr. Michael Sattler, Institut für Strukturbiologie, Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Ingolstädter Landstraße 1 85764 Neuherberg . Tel.: 089-289 13418. E-Mail: sattler@helmholtz-muenchen.de

Susanne Eichacker | Helmholtz-Zentrum
Weitere Informationen:
http://www.helmholtz-muenchen.de

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