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Neuer Mechanismus zur Bekämpfung von Allergien entdeckt

29.10.2012
Allergien sind weltweit auf dem Vormarsch. Nun haben Forschende des Instituts für Immunologie der Universität Bern herausgefunden, wie allergische Reaktionen behoben werden könnten: Durch ein künstliches Molekül, welches den Auslöser hemmt.

Allergien entstehen durch eine Überreaktion des eigenen Immunsystems gegen normalerweise harmlose Substanzen. Sie treten vor allem in Form von Asthma, Heuschnupfen oder Ekzemen auf. Vereinzelt können allergische Reaktionen sogar zu lebensbedrohlichen Situationen führen, wie dies bei Bienenstichen manchmal der Fall ist. Weltweit steigt die Zahl von Allergikern stetig, alleine in den USA leiden rund 50 Millionen Menschen an Allergien.


Ein sogenanntes «ribbon diagram» zeigt die dreidimensionale Protein-Struktur der beteiligten Moleküle. In dieser strukturellen Darstellung ist ersichtlich, dass jeweils zwei anti-IgE-DARPins (blau) an einen IgE-Antikörper (grau) binden. Durch diese Bindung der anti-IgE-DARPins wird IgE von seinem Rezeptor abgelöst.

Quelle: RCSB Protein Data Bank, ID 16FA und 4GRG.

Obwohl die Entstehung und die Grundmechanismen allergischer Reaktionen schon gut erforscht sind, gibt es zur Zeit nur begrenzte Möglichkeiten einer nachhaltigen Behandlung – und diese sind zum Teil sehr teuer. Ein Forscherteam des Instituts für Immunologie der Universität Bern hat nun einen neuen Weg gefunden, Allergien zu bekämpfen. Diese Erkenntnisse können in die Entwicklung neuer Medikamente einfliessen. Die Studie wurde nun in «Nature» publiziert.

Immunreaktion wird unterbrochen
Bei Allergikern produziert das körpereigene Immunsystem Antikörper, die sogenannten Immunoglobuline E (IgE) gegen allergene Eiweisse, die zum Beispiel in Pollen, Erdnüssen oder Hausstaubmilben vorkommen. Diese IgE-Antikörper binden an spezifische Rezeptoren auf Entzündungszellen, welche sich im Blut und im Gewebe befinden.

Treffen solche zellgebundenen IgE-Antikörper auf ein Allergen, werden Botenstoffe freigesetzt, welche innert kürzester Zeit Allergiesymptome hervorrufen wie etwa Nasenrinnen, gereizte Augen, Atembeschwerden oder im Extremfall zu einem tödlichen Kreislaufversagen führen. Schon vor einiger Zeit wurde ein therapeutischer Antikörper entwickelt, welcher IgE spezifisch erkennt und dessen Bindung an den Rezeptor verhindert. Da jedoch für eine erfolgreiche Therapie sehr grosse Mengen dieses anti-IgE-Antikörpers eingesetzt werden muss, wird er aus Kostengründen nur bei Patienten mit schwerem, chronischem Asthma angewandt.

Als Alternative zu Antikörpern wurde an der Universität Zürich bereits eine neue Art Bindungsmoleküle geschaffen, die auf einer gänzlich anderen Grundstruktur basieren. Diese sogenannten ‹DARPins› nutzten nun Forscher am Institut für Immunologie der Universität Bern, um ein spezifisches Bindungsmolekül gegen IgE zu finden. «DARPins übertreffen in vieler Hinsicht die molekularen Eigenschaften von Antikörpern», sagt Dr. Alexander Eggel vom Institut für Immunologie.

Er und sein Team beschreiben einen neuen Mechanismus eines solchen «anti-IgE»-DARPins. Neben der Fähigkeit, die Bindung von IgE an seinen Rezeptor zu verhindern, verursacht dieser DARPin zusätzlich das Ablösen von bereits an den Rezeptor gebundenem IgE. Dies geschieht nicht – wie zuerst vermutet – durch eine Änderung der IgE-Struktur, sondern durch einen Mechanismus, der die Trennung der zwei Moleküle deutlich beschleunigt.

«Es besteht also die Möglichkeit, dass IgE von Zellen losgelöst werden kann und somit allergische Reaktionen verhindert werden könnten», sagt Eggel. Die aus der Studie gewonnenen Erkenntnisse sind für die Entwicklung neuer Allergie-Medikamente wichtig und könnten laut Eggel auch in anderen Fällen hilfreich sein, in welchen unerwünschte Protein-Komplexe aufgelöst werden sollen.
Die vorliegende Studie wurde mit Unterstützung des Schweizerischen Nationalfonds in der Gruppe von Prof. Clemens Dahinden durchgeführt. Sie entstand in Zusammenarbeit mit einer Gruppe der Stanford University in Kalifornien, welche den molekularen Mechanismus des in Bern hergestellten anti-IgE-DARPins sowie seine «Ablösefähigkeit» auf struktureller Ebene beschrieb.

Allergieforschung an der Universität Bern
Seit Jahrzehnten wird am Institut für Immunologie im Gebiet der Allergie geforscht – zur Wirksamkeit von anti-IgE-Molekülen in der allergischen Reaktion erschienen bereits zahlreiche Studien. Dabei setzte die Forschergruppe um Prof. Beda Stadler und Dr. Monique Vogel stets auf die neuesten Technologien, die zum gegebenen Zeitpunkt verfügbar waren – in diesem Fall auf die DARPin-Technologie. DARPins werden vom Zürcher Biotech-Unternehmen «Molecular Partners» für Therapeutika erforscht und angewandt.
Bibliographische Angaben:
Beomkyu Kim, Alexander Eggel, Svetlana S. Tarchevskaya, Monique Vogel, Heino Prinz and Theodore S. Jardetzky: Accelerated Disassembly of IgE:Fc-receptor Complexes by a Disruptive Macromolecular Inhibitor, Nature, 28. Oktober 2012, DOI: 10.1038/nature11546

Nathalie Matter | Universität Bern
Weitere Informationen:
http://www.unibe.ch
http://www.kommunikation.unibe.ch/content/medien/medienmitteilungen/news/2012/darpins/index_ger.html

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