Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Neuer Hemmstoff blockiert Krebsprotein KRAS

31.07.2013
Deltarasin verhindert den Transport des Krebsproteins KRAS zur Zellmembran

Eines der Hauptziele in der Entwicklung von anti-Krebsmedikamenten ist es, einen Hemmstoff gegen das Krebsprotein KRAS zu finden. Trotz jahrzehntelanger Wirkstoffforschung ist es bisher nicht gelungen, die krebsfördernde Wirkung dieses Proteins zu unterbinden. KRAS ist nur dann voll funktionstüchtig, wenn es in der Zellmembran verankert ist. Folglich ist die Lokalisation von KRAS in der Zelle eng mit der krebsfördernden Wirkung von KRAS verknüpft.


Links: Fluoreszenz-Aufnahmen von KRAS in Zellen vor Behandlung mit dem Hemmstoff Deltarasin. KRAS befindet sich vor allem an der Plasmamembran. Rechts: Zellen nach Behandlung mit Deltarasin. Die Behandlung mit dem potenten Hemmstoff verringert die Konzentration von KRAS an der Zellmembran und verlagert das Protein an Membranen innerhalb der Zelle.

© MPI für molekulare Physiologie


Das Transportprotein PDEδ mit einem Stabmodell des Hemmstoffs Deltarasin.

© MPI für molekulare Physiologie

Forscher des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie in Dortmund haben nun in einer neuen Studie herausgefunden, wie man den Transport von KRAS zur Zellmembran durch einen neuartigen Hemmstoff stören kann. Der Hemmstoff Deltarasin richtet sich nicht wie bisherige Ansätze gegen KRAS selbst, sondern gegen sein Transportprotein PDEδ. Diese Forschungsergebnisse eröffnen neue Ansätze in der Krebstherapie, insbesondere für die tödlichste aller Krebsarten, den Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom), der oft erst in einem so späten Stadium auffällt, dass Therapien nicht mehr anschlagen können.

Das Protein KRAS ist ein molekularer Schalter, der im normalen Zustand Zellwachstum und Zellteilung reguliert. Mutationen in diesem Protein führen zu einem unregulierten, dauerhaft angeschalteten Zustand und letztendlich zu der Entstehung von Tumoren durch ständiges Zellwachstum. Da jeder dritte Tumor eine Mutation in einem der RAS-Proteine aufweist, stehen diese seit Jahrzenten im Fokus der Wirkstoffforschung. Dabei steht besonders das KRAS Protein im Mittelpunkt des Interesses. Mutierte KRAS-Proteine finden sich beispielsweise in einem Großteil aller Tumorzellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs-Patienten. Bisher konnte jedoch kein Medikament gegen mutiertes, hyperaktives KRAS entwickelt werden, so dass die Heilungschancen bei Bauspeicheldrüsenkrebs weiterhin minimal sind.

Zur Medikamentenentwicklung gegen Krankheiten wie den höchst gefährlichen Bauchspeicheldrüsenkrebs wird häufig ein kleines, organisches Molekül benötigt, welches an die Oberfläche eines Proteins wie KRAS bindet. Besonders wichtig ist dabei die Passgenauigkeit des Moleküls für die Proteinoberfläche. Vergleichbar ist dieser Erkennungsprozess mit der Funktion eines Schlüssels für ein Schloss. Die pharmazeutische Industrie hat jahrezentelang unter hohem finanziellem Einsatz versucht, einen passenden, molekularen Schlüssel für KRAS zu finden, leider jedoch erfolglos.

Anstatt weiterhin nach einem Schlüssel für KRAS selbst zu suchen, gingen die Forscher des Max-Planck-Instituts einen anderen Weg. Für die neue Arbeit nutzten die Forscher ihr Wissen aus vorherigen Studien, in denen sie PDEδ als Transportprotein für KRAS identifiziert haben. Mittels modernster Hochdurchsatz-Technologie konnten die Forscher erste schwache Hemmstoffe gegen dieses Hilfsprotein PDEδ finden. Diese wurden nachfolgend durch Kooperation zwischen Chemikern und Strukturbiologen auf das Protein PDEδ maßgeschneidert.

Der effektivste Hemmstoff, Deltarasin genannt, wurde von Zellbiologen auf seine Wirksamkeit gegenüber der KRAS-Lokalisierung in lebenden, menschlichen Zellen getestet. Sie konnten nachweisen, dass sich KRAS nicht mehr an der Plasmamembran aufhält, sondern überall in der Zelle verteilt. Nachfolgend untersuchten sie das Wachstum von Tumorzellen für die KRAS-Mutationen überlebenswichtig sind im Vergleich zu Kontrollzellen. Nach Behandlung der Zellen mit dem Hemmstoff konnten sie ein Zellsterben bei den sogenannten KRAS-abhängigen Tumorzellen sehen, während Kontroll-Zellen ohne KRAS Mutation weiter wuchsen.

Zum Abschluss der Studie wurde der Hemmstoff Deltarasin in Mäusen getestet, welche vorher menschliche Tumorzellen mit KRAS-Mutationen gespritzt bekommen haben. Auch hier bewirkte der Hemmstoff Deltarasin ein stark reduziertes Tumorwachstum im Vergleich zu einem Placebo.

Der optimierte Hemmstoff Deltarasin ist folglich ein Meilenstein auf dem Gebiet der Wirkstoffforschung und schon jetzt eine Inspiration für viele Pharmafirmen, die an KRAS mutierten Tumoren arbeiten.

Ansprechpartner

Björn Papke
Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Dortmund
E-Mail: bjoern.papke@­mpi-dortmund.mpg.de
Dr. Peter Herter
Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Dortmund
Telefon: +49 231 133-2500
Fax: +49 231 133-2599
E-Mail: peter.herter@­mpi-dortmund.mpg.de
Originalpublikation
Zimmermann, G., Papke, B., Ismail, S., Vartak, N., Chandra, A., Hoffmann, M., Hahn, S. A., Triola, G., Wittinghofer, A., Bastiaens, P. I. H., et al. (2013).
Small molecule inhibition of the KRAS-PDEδ interaction impairs oncogenic KRAS signalling.

Nature. 2013 May 30;497(7451):638-42. doi: 10.1038/nature12205. Epub 2013 May 22.

Björn Papke | Max-Planck-Institut
Weitere Informationen:
http://www.mpg.de/7480816/Hemmstoff-Krebsprotein-KRAS

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Bakterieller Untermieter macht Blattnahrung für Käfer verdaulich
17.11.2017 | Max-Planck-Institut für chemische Ökologie

nachricht Neues Werkzeug für gezielten Proteinabbau
17.11.2017 | Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Ultrakalte chemische Prozesse: Physikern gelingt beispiellose Vermessung auf Quantenniveau

Wissenschaftler um den Ulmer Physikprofessor Johannes Hecker Denschlag haben chemische Prozesse mit einer beispiellosen Auflösung auf Quantenniveau vermessen. Bei ihrer wissenschaftlichen Arbeit kombinierten die Forscher Theorie und Experiment und können so erstmals die Produktzustandsverteilung über alle Quantenzustände hinweg - unmittelbar nach der Molekülbildung - nachvollziehen. Die Forscher haben ihre Erkenntnisse in der renommierten Fachzeitschrift "Science" publiziert. Durch die Ergebnisse wird ein tieferes Verständnis zunehmend komplexer chemischer Reaktionen möglich, das zukünftig genutzt werden kann, um Reaktionsprozesse auf Quantenniveau zu steuern.

Einer deutsch-amerikanischen Forschergruppe ist es gelungen, chemische Prozesse mit einer nie dagewesenen Auflösung auf Quantenniveau zu vermessen. Dadurch...

Im Focus: Leoniden 2017: Sternschnuppen im Anflug?

Gemeinsame Pressemitteilung der Vereinigung der Sternfreunde und des Hauses der Astronomie in Heidelberg

Die Sternschnuppen der Leoniden sind in diesem Jahr gut zu beobachten, da kein Mondlicht stört. Experten sagen für die Nächte vom 16. auf den 17. und vom 17....

Im Focus: «Kosmische Schlange» lässt die Struktur von fernen Galaxien erkennen

Die Entstehung von Sternen in fernen Galaxien ist noch weitgehend unerforscht. Astronomen der Universität Genf konnten nun erstmals ein sechs Milliarden Lichtjahre entferntes Sternensystem genauer beobachten – und damit frühere Simulationen der Universität Zürich stützen. Ein spezieller Effekt ermöglicht mehrfach reflektierte Bilder, die sich wie eine Schlange durch den Kosmos ziehen.

Heute wissen Astronomen ziemlich genau, wie sich Sterne in der jüngsten kosmischen Vergangenheit gebildet haben. Aber gelten diese Gesetzmässigkeiten auch für...

Im Focus: A “cosmic snake” reveals the structure of remote galaxies

The formation of stars in distant galaxies is still largely unexplored. For the first time, astron-omers at the University of Geneva have now been able to closely observe a star system six billion light-years away. In doing so, they are confirming earlier simulations made by the University of Zurich. One special effect is made possible by the multiple reflections of images that run through the cosmos like a snake.

Today, astronomers have a pretty accurate idea of how stars were formed in the recent cosmic past. But do these laws also apply to older galaxies? For around a...

Im Focus: Pflanzenvielfalt von Wäldern aus der Luft abbilden

Produktivität und Stabilität von Waldökosystemen hängen stark von der funktionalen Vielfalt der Pflanzengemeinschaften ab. UZH-Forschenden gelang es, die Pflanzenvielfalt von Wäldern durch Fernerkundung mit Flugzeugen in verschiedenen Massstäben zu messen und zu kartieren – von einzelnen Bäumen bis hin zu ganzen Artengemeinschaften. Die neue Methode ebnet den Weg, um zukünftig die globale Pflanzendiversität aus der Luft und aus dem All zu überwachen.

Ökologische Studien zeigen, dass die Pflanzenvielfalt zentral ist für das Funktionieren von Ökosys-temen. Wälder mit einer höheren funktionalen Vielfalt –...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Technologievorsprung durch Textiltechnik

17.11.2017 | Veranstaltungen

Roboter für ein gesundes Altern: „European Robotics Week 2017“ an der Frankfurt UAS

17.11.2017 | Veranstaltungen

Börse für Zukunftstechnologien – Leichtbautag Stade bringt Unternehmen branchenübergreifend zusammen

17.11.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Technologievorsprung durch Textiltechnik

17.11.2017 | Veranstaltungsnachrichten

IHP präsentiert sich auf der productronica 2017

17.11.2017 | Messenachrichten

Roboter schafft den Salto rückwärts

17.11.2017 | Innovative Produkte