Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Neuer Hemmstoff blockiert Krebsprotein KRAS

31.07.2013
Deltarasin verhindert den Transport des Krebsproteins KRAS zur Zellmembran

Eines der Hauptziele in der Entwicklung von anti-Krebsmedikamenten ist es, einen Hemmstoff gegen das Krebsprotein KRAS zu finden. Trotz jahrzehntelanger Wirkstoffforschung ist es bisher nicht gelungen, die krebsfördernde Wirkung dieses Proteins zu unterbinden. KRAS ist nur dann voll funktionstüchtig, wenn es in der Zellmembran verankert ist. Folglich ist die Lokalisation von KRAS in der Zelle eng mit der krebsfördernden Wirkung von KRAS verknüpft.


Links: Fluoreszenz-Aufnahmen von KRAS in Zellen vor Behandlung mit dem Hemmstoff Deltarasin. KRAS befindet sich vor allem an der Plasmamembran. Rechts: Zellen nach Behandlung mit Deltarasin. Die Behandlung mit dem potenten Hemmstoff verringert die Konzentration von KRAS an der Zellmembran und verlagert das Protein an Membranen innerhalb der Zelle.

© MPI für molekulare Physiologie


Das Transportprotein PDEδ mit einem Stabmodell des Hemmstoffs Deltarasin.

© MPI für molekulare Physiologie

Forscher des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie in Dortmund haben nun in einer neuen Studie herausgefunden, wie man den Transport von KRAS zur Zellmembran durch einen neuartigen Hemmstoff stören kann. Der Hemmstoff Deltarasin richtet sich nicht wie bisherige Ansätze gegen KRAS selbst, sondern gegen sein Transportprotein PDEδ. Diese Forschungsergebnisse eröffnen neue Ansätze in der Krebstherapie, insbesondere für die tödlichste aller Krebsarten, den Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom), der oft erst in einem so späten Stadium auffällt, dass Therapien nicht mehr anschlagen können.

Das Protein KRAS ist ein molekularer Schalter, der im normalen Zustand Zellwachstum und Zellteilung reguliert. Mutationen in diesem Protein führen zu einem unregulierten, dauerhaft angeschalteten Zustand und letztendlich zu der Entstehung von Tumoren durch ständiges Zellwachstum. Da jeder dritte Tumor eine Mutation in einem der RAS-Proteine aufweist, stehen diese seit Jahrzenten im Fokus der Wirkstoffforschung. Dabei steht besonders das KRAS Protein im Mittelpunkt des Interesses. Mutierte KRAS-Proteine finden sich beispielsweise in einem Großteil aller Tumorzellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs-Patienten. Bisher konnte jedoch kein Medikament gegen mutiertes, hyperaktives KRAS entwickelt werden, so dass die Heilungschancen bei Bauspeicheldrüsenkrebs weiterhin minimal sind.

Zur Medikamentenentwicklung gegen Krankheiten wie den höchst gefährlichen Bauchspeicheldrüsenkrebs wird häufig ein kleines, organisches Molekül benötigt, welches an die Oberfläche eines Proteins wie KRAS bindet. Besonders wichtig ist dabei die Passgenauigkeit des Moleküls für die Proteinoberfläche. Vergleichbar ist dieser Erkennungsprozess mit der Funktion eines Schlüssels für ein Schloss. Die pharmazeutische Industrie hat jahrezentelang unter hohem finanziellem Einsatz versucht, einen passenden, molekularen Schlüssel für KRAS zu finden, leider jedoch erfolglos.

Anstatt weiterhin nach einem Schlüssel für KRAS selbst zu suchen, gingen die Forscher des Max-Planck-Instituts einen anderen Weg. Für die neue Arbeit nutzten die Forscher ihr Wissen aus vorherigen Studien, in denen sie PDEδ als Transportprotein für KRAS identifiziert haben. Mittels modernster Hochdurchsatz-Technologie konnten die Forscher erste schwache Hemmstoffe gegen dieses Hilfsprotein PDEδ finden. Diese wurden nachfolgend durch Kooperation zwischen Chemikern und Strukturbiologen auf das Protein PDEδ maßgeschneidert.

Der effektivste Hemmstoff, Deltarasin genannt, wurde von Zellbiologen auf seine Wirksamkeit gegenüber der KRAS-Lokalisierung in lebenden, menschlichen Zellen getestet. Sie konnten nachweisen, dass sich KRAS nicht mehr an der Plasmamembran aufhält, sondern überall in der Zelle verteilt. Nachfolgend untersuchten sie das Wachstum von Tumorzellen für die KRAS-Mutationen überlebenswichtig sind im Vergleich zu Kontrollzellen. Nach Behandlung der Zellen mit dem Hemmstoff konnten sie ein Zellsterben bei den sogenannten KRAS-abhängigen Tumorzellen sehen, während Kontroll-Zellen ohne KRAS Mutation weiter wuchsen.

Zum Abschluss der Studie wurde der Hemmstoff Deltarasin in Mäusen getestet, welche vorher menschliche Tumorzellen mit KRAS-Mutationen gespritzt bekommen haben. Auch hier bewirkte der Hemmstoff Deltarasin ein stark reduziertes Tumorwachstum im Vergleich zu einem Placebo.

Der optimierte Hemmstoff Deltarasin ist folglich ein Meilenstein auf dem Gebiet der Wirkstoffforschung und schon jetzt eine Inspiration für viele Pharmafirmen, die an KRAS mutierten Tumoren arbeiten.

Ansprechpartner

Björn Papke
Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Dortmund
E-Mail: bjoern.papke@­mpi-dortmund.mpg.de
Dr. Peter Herter
Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Dortmund
Telefon: +49 231 133-2500
Fax: +49 231 133-2599
E-Mail: peter.herter@­mpi-dortmund.mpg.de
Originalpublikation
Zimmermann, G., Papke, B., Ismail, S., Vartak, N., Chandra, A., Hoffmann, M., Hahn, S. A., Triola, G., Wittinghofer, A., Bastiaens, P. I. H., et al. (2013).
Small molecule inhibition of the KRAS-PDEδ interaction impairs oncogenic KRAS signalling.

Nature. 2013 May 30;497(7451):638-42. doi: 10.1038/nature12205. Epub 2013 May 22.

Björn Papke | Max-Planck-Institut
Weitere Informationen:
http://www.mpg.de/7480816/Hemmstoff-Krebsprotein-KRAS

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Proteinforschung: Der Computer als Mikroskop
16.01.2017 | Ruhr-Universität Bochum

nachricht Nervenkrankheit ALS: Mehr als nur ein Motor-Problem im Gehirn?
16.01.2017 | Leibniz-Institut für Neurobiologie

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Mit solaren Gebäudehüllen Architektur gestalten

Solarthermie ist in der breiten Öffentlichkeit derzeit durch dunkelblaue, rechteckige Kollektoren auf Hausdächern besetzt. Für ästhetisch hochwertige Architektur werden Technologien benötigt, die dem Architekten mehr Gestaltungsspielraum für Niedrigst- und Plusenergiegebäude geben. Im Projekt »ArKol« entwickeln Forscher des Fraunhofer ISE gemeinsam mit Partnern aktuell zwei Fassadenkollektoren für solare Wärmeerzeugung, die ein hohes Maß an Designflexibilität erlauben: einen Streifenkollektor für opake sowie eine solarthermische Jalousie für transparente Fassadenanteile. Der aktuelle Stand der beiden Entwicklungen wird auf der BAU 2017 vorgestellt.

Im Projekt »ArKol – Entwicklung von architektonisch hoch integrierten Fassadekollektoren mit Heat Pipes« entwickelt das Fraunhofer ISE gemeinsam mit Partnern...

Im Focus: Designing Architecture with Solar Building Envelopes

Among the general public, solar thermal energy is currently associated with dark blue, rectangular collectors on building roofs. Technologies are needed for aesthetically high quality architecture which offer the architect more room for manoeuvre when it comes to low- and plus-energy buildings. With the “ArKol” project, researchers at Fraunhofer ISE together with partners are currently developing two façade collectors for solar thermal energy generation, which permit a high degree of design flexibility: a strip collector for opaque façade sections and a solar thermal blind for transparent sections. The current state of the two developments will be presented at the BAU 2017 trade fair.

As part of the “ArKol – development of architecturally highly integrated façade collectors with heat pipes” project, Fraunhofer ISE together with its partners...

Im Focus: Mit Bindfaden und Schere - die Chromosomenverteilung in der Meiose

Was einmal fest verbunden war sollte nicht getrennt werden? Nicht so in der Meiose, der Zellteilung in der Gameten, Spermien und Eizellen entstehen. Am Anfang der Meiose hält der ringförmige Proteinkomplex Kohäsin die Chromosomenstränge, auf denen die Bauanleitung des Körpers gespeichert ist, zusammen wie ein Bindfaden. Damit am Ende jede Eizelle und jedes Spermium nur einen Chromosomensatz erhält, müssen die Bindfäden aufgeschnitten werden. Forscher vom Max-Planck-Institut für Biochemie zeigen in der Bäckerhefe wie ein auch im Menschen vorkommendes Kinase-Enzym das Aufschneiden der Kohäsinringe kontrolliert und mit dem Austritt aus der Meiose und der Gametenbildung koordiniert.

Warum sehen Kinder eigentlich ihren Eltern ähnlich? Die meisten Zellen unseres Körpers sind diploid, d.h. sie besitzen zwei Kopien von jedem Chromosom – eine...

Im Focus: Der Klang des Ozeans

Umfassende Langzeitstudie zur Geräuschkulisse im Südpolarmeer veröffentlicht

Fast drei Jahre lang haben AWI-Wissenschaftler mit Unterwasser-Mikrofonen in das Südpolarmeer hineingehorcht und einen „Chor“ aus Walen und Robben vernommen....

Im Focus: Wie man eine 80t schwere Betonschale aufbläst

An der TU Wien wurde eine Alternative zu teuren und aufwendigen Schalungen für Kuppelbauten entwickelt, die nun in einem Testbauwerk für die ÖBB-Infrastruktur umgesetzt wird.

Die Schalung für Kuppelbauten aus Beton ist normalerweise aufwändig und teuer. Eine mögliche kostengünstige und ressourcenschonende Alternative bietet die an...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Über intelligente IT-Systeme und große Datenberge

17.01.2017 | Veranstaltungen

Aquakulturen und Fangquoten – was hilft gegen Überfischung?

16.01.2017 | Veranstaltungen

14. BF21-Jahrestagung „Mobilität & Kfz-Versicherung im Fokus“

12.01.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Über intelligente IT-Systeme und große Datenberge

17.01.2017 | Veranstaltungsnachrichten

Wie das Wissen in der Technik entsteht

17.01.2017 | Förderungen Preise

Weltweit erste Solarstraße in Frankreich eingeweiht

16.01.2017 | Energie und Elektrotechnik