Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Neue Peptide zur Überwindung von Medikamentenresistenz bei Ovarialkarzinomen

02.08.2011
Italienische und deutsche Forscher haben Peptide entwickelt, die gegen die Protein-Protein-Kontaktfläche eines Schlüsselenzyms der DNS-Synthese gerichtet sind. Das Enzym Thymidylat-Synthase ist wichtig für Krebswachstum.

Durch einen neuartigen Mechanismus hemmen die Peptide das Wachstum der medikamentenresistenten Ovarialkarzinomzellen. Das interdisziplinäre Projekt wurde von Forschern der Universität Modena und Reggio Emilia (UNIMORE), der Universität Siena (UNISI) und des Heidelberger Instituts für Theoretische Studien (HITS) geleitet.


Kristallstruktur der humanen Thymidylat-Synthase mit einem an die Dimer-Kontaktfläche gebundenen hemmenden Peptid. Die Sekundärstruktur des Proteins ist schematisch in Regenbogenfarben dargestellt. Die blauen Linien zeigen die Elektronendichte des gebundenen Peptids, die Atome sind je nach Atomtyp in unterschiedlichen Farben markiert. Bild: Cardinale et al., PNAS (2011) 27 July 2011

Weltweit werden jedes Jahr bei mehr als 200.000 Frauen Ovarialkarzinome diagnostiziert. Die Industrieländer sind stärker betroffen: Ovarialkarzinome sind dort sogar die fünfthäufigste durch Krebs hervorgerufene Todesursache bei Frauen. Die Sterblichkeitsrate bei Ovarialkarzinomen ist hoch, da sie häufig erst spät diagnostiziert und schnell gegen Medikamente resistent werden. Einige klinisch bedeutsame und häufig in der Chemotherapie eingesetzte Krebsmedikamente hemmen die Thymidylat-Synthase, ein Schlüsselenzym der DNS-Synthese. Der Einsatz dieser Mittel führt jedoch häufig zu einer Medikamentenresistenz, so dass neue Verbindungen mit anderen Wirkmechanismen benötigt werden.

Forscher aus Italien und Deutschland haben Octapeptide entwickelt, die spezifisch an die Protein-Protein-Kontaktfläche der Thymidylat-Synthase binden. Die Thymidylat-Synthase besteht aus zwei identischen Polypeptidketten, das heißt, sie ist ein sogenanntes Homodimer. Die Peptide stabilisieren die inaktive Form des Enzyms, was einen neuartigen Mechanismus zur Hemmung homodimerer Enzyme darstellt. Mit diesen Peptiden gelingt es, das Zellwachstum sowohl medikamentenempfindlicher als auch medikamentenresistenter Krebszelllinien zu hemmen.

Die Leitung der interdisziplinären Kooperation zwischen Wissenschaftlern in Italien und Deutschland lag bei Maria Paola Costi und Glauco Ponterini (Universität Modena und Reggio Emilia), Stefano Mangani (Universität Siena) sowie bei Rebecca Wade (Heidelberger Institut für Theoretische Studien HITS). Die Kooperation war Teil des LIGHTS-Projekts („LIGands to interfere with human TS“), das vom 6. EU-Rahmenprogramm für Forschung, Technologische Entwicklung und Demonstration (FP6) gefördert wurde.

Dabei entdeckten die Forscher einige Peptide, die die Thymidylat-Synthase hemmen, indem sie die Protein-Protein-Interaktionen modulieren. „Die Peptidsequenzen entsprechen Teilen der Protein-Protein-Kontaktfläche des Enzyms und hemmen die Enzymaktivität, indem sie an eine bisher unbekannte allosterische Bindungsstelle binden und nicht wie die klassischen Thymidylat-Synthase-Inhibitoren an das aktive Zentrum“, erklärt Maria Paola Costi. Mit einer Kombination aus experimentellen und computergestützten Ansätzen konnten die Forscher zeigen, dass der Hemmmechanismus die inaktive Form des Enzyms stabilisiert, anders als bisher bekannte Inhibitoren, die Protein-Protein-Kontaktflächen blockieren.

Mit den neuen Peptiden ist es möglich, die Aktivität der intrazellulären Thymidylat-Synthase und das Karzinomzellwachstum zu hemmen, ohne dabei die Konzentration des Enzyms zu erhöhen. Dadurch unterscheiden sie sich von den bereits vorhandenen Medikamenten, die bei der Behandlung von Ovarialkarzinomen zum Einsatz kommen. „Diese Beobachtung deutet auf den potenziellen Wert dieser Peptide bei der Überwindung der Medikamentenresistenz hin“, so Rebecca Wade. „Allerdings sind die zellulären Effekte noch nicht vollständig erforscht.“ In weiteren Schritten müssen die gefundenen Verbindungen optimiert und ihr zellulärer Aktionsmechanismus im Detail analysiert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit eröffnen neue Perspektiven für die Entwicklung von Medikamenten gegen Krankheiten wie Ovarialkarzinome.

Der wissenschaftliche Artikel im Original:
Cardinale et al., Protein-protein interface-binding peptides inhibit the cancer therapy target human thymidylate synthase. PNAS (2011) 27 July 2011 (published online before print). doi: 10.1073/pnas.1104829108

http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1104829108

Pressekontakt:
Dr. Peter Saueressig
Public Relations
Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS)
Tel.: +49-6221-533-245
Fax: +49-6221-533-198
peter.saueressig@h-its.org
www.h-its.org
Wissenschaftliche Kontakte:
Prof. Maria Paola Costi
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche,
Universita degli Studi di Modena e Reggio Emilia,
Via Campi 18,
41100 Modena,
Italien
Tel.: 0039-0592055125
Fax: 0039-0592055131
mariapaola.costi@unimore.it
Prof. Stefano Mangani
Dipartimento di Chimica,
Università degli Studi di Siena,
Via Aldo Moro 2,
53100 Siena,
Italien
Tel.: 0039-0577-234255
Fax: 0039-0577-243233
mangani@unisi.it
Dr. Rebecca Wade
Molecular and Cellular Modeling Group
Heidelberg Institute for Theoretical Studies (HITS)
Schloss-Wolfsbrunnenweg 35
69118 Heidelberg
Deutschland
Tel.: +49 (0)6221 - 533 - 247
Fax: +49 (0)6221 - 533 - 298
rebecca.wade@h-its.org
Universität Modena und Reggio Emilia (UNIMORE)
UNIMORE ist eine der ältesten Universitäten Europas mit heute über 20.000 Studierenden. Acht der zwölf Fakultäten dieser Forschungsuniversität liegen in Modena, darunter auch die Fakultät für Biologie und Biotechnologie mit der Abteilung für pharmazeutische Wissenschaften.

http://www.unimore.it

Universität Siena (UNISI)
UNISI ist eine der ältesten Universitäten Italiens und hat heute etwa 20.000 Studierende. Die Universität hat neun Fakultäten, darunter auch die mathematisch-naturwissenschaftliche Fakultät mit der Abteilung für Chemie.

http://www.unisi.it

HITS (Heidelberger Institut für Theoretische Studien)
HITS ist ein privates, gemeinnütziges Forschungsinstitut. Als Forschungseinrichtung der Klaus Tschira Stiftung betreibt HITS Grundlagenforschung in verschiedenen Bereichen der Naturwissenschaften, Mathematik und Informatik.

http://www.h-its.org

Dr. Peter Saueressig | idw
Weitere Informationen:
http://www.h-its.org

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Der erste Blick auf ein einzelnes Protein
18.01.2017 | Max-Planck-Institut für Festkörperforschung, Stuttgart

nachricht Unterschiedliche Rekombinationsraten halten besonders egoistische Gene im Zaum
18.01.2017 | Max-Planck-Institut für Evolutionsbiologie, Plön

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Textiler Hochwasserschutz erhöht Sicherheit

Wissenschaftler der TU Chemnitz präsentieren im Februar und März 2017 ein neues temporäres System zum Schutz gegen Hochwasser auf Baumessen in Chemnitz und Dresden

Auch die jüngsten Hochwasserereignisse zeigen, dass vielerorts das natürliche Rückhaltepotential von Uferbereichen schnell erschöpft ist und angrenzende...

Im Focus: Wie Darmbakterien krank machen

HZI-Forscher entschlüsseln Infektionsmechanismen von Yersinien und Immunantworten des Wirts

Yersinien verursachen schwere Darminfektionen. Um ihre Infektionsmechanismen besser zu verstehen, werden Studien mit dem Modellorganismus Yersinia...

Im Focus: How gut bacteria can make us ill

HZI researchers decipher infection mechanisms of Yersinia and immune responses of the host

Yersiniae cause severe intestinal infections. Studies using Yersinia pseudotuberculosis as a model organism aim to elucidate the infection mechanisms of these...

Im Focus: Interfacial Superconductivity: Magnetic and superconducting order revealed simultaneously

Researchers from the University of Hamburg in Germany, in collaboration with colleagues from the University of Aarhus in Denmark, have synthesized a new superconducting material by growing a few layers of an antiferromagnetic transition-metal chalcogenide on a bismuth-based topological insulator, both being non-superconducting materials.

While superconductivity and magnetism are generally believed to be mutually exclusive, surprisingly, in this new material, superconducting correlations...

Im Focus: Erforschung von Elementarteilchen in Materialien

Laseranregung von Semimetallen ermöglicht die Erzeugung neuartiger Quasiteilchen in Festkörpersystemen sowie ultraschnelle Schaltung zwischen verschiedenen Zuständen.

Die Untersuchung der Eigenschaften fundamentaler Teilchen in Festkörpersystemen ist ein vielversprechender Ansatz für die Quantenfeldtheorie. Quasiteilchen...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Künftige Rohstoffexperten aus aller Welt in Freiberg zur Winterschule

18.01.2017 | Veranstaltungen

Bundesweiter Astronomietag am 25. März 2017

17.01.2017 | Veranstaltungen

Über intelligente IT-Systeme und große Datenberge

17.01.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Der erste Blick auf ein einzelnes Protein

18.01.2017 | Biowissenschaften Chemie

Das menschliche Hirn wächst länger und funktionsspezifischer als gedacht

18.01.2017 | Biowissenschaften Chemie

Zur Sicherheit: Rettungsautos unterbrechen Radio

18.01.2017 | Verkehr Logistik