Neue Erkenntnisse zu Kanalerkrankungen

Ionenkanäle steuern elektrische Signale in Nervenfasern, die Freisetzung von Hormonen und Neurotransmittern sowie die Kontraktion von Herz- und Skelettmuskelzellen. Diese Kanäle gehören zu einer großen Familie von Membranproteinen, über die Kalium, Natrium und Kalzium geleitet werden.

Veränderungen an diesen Proteinen (z.B. durch Mutationen) können zu Kanalerkrankungen führen. Michaela Kudrnac vom Department für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Wien erforscht den Kalziumkanal und hat dazu in der Fachzeitschrift „Journal of Biological Chemistry“ publiziert.

Forschungsschwerpunkt von Michaela Kudrnac vom Department für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Wien ist der Öffnungsmechanismus von Kalziumkanälen. Diese öffnen und schließen bei Veränderungen der Membranspannung. Im offenen Zustand leitet ein Kanal 106-108 Kalziumionen pro Sekunde. Die molekularen Grundlagen des Öffnungsmechanismus von Kalziumkanälen sind noch weitgehend unbekannt. Man weiß jedoch, dass Mutationen den Öffnungsmechanismus empfindlich stören können und zu Kanalerkrankungen führen, wie z.B. Sehstörungen (Nachtblindheit, Kurzsichtigkeit), Autismus und seltenen Formen der Migräne oder Lähmungserscheinungen der Skelettmuskulatur.

Ausgangspunkt für die Arbeiten von Michaela Kudrnac war die Entdeckung einer vererbbaren Mutation in einem Kalziumkanal einer Maorifamilie, die im Jahr 2005 am Department für Pharmakologie gemeinsam mit einer Genetikerin aus Neuseeland identifiziert wurde (siehe auch Pressemeldung der Universität Wien vom 19. Mai 2005). Diese Punktmutation tritt in der Pore eines Kalziumkanals auf und hat zur Folge, dass sich der Kanal häufiger öffnet als normal. Damit stand der jungen Pharmakologin ein interessantes Untersuchungsmodell zur Verfügung.

Kudrnac konnte nun mittels Mutagenese den Einfluss verschiedenster Aminosäuren in der Porenregion des Proteins untersuchen, wo die vererbbare Mutation auftrat. Der Einbau hydrophiler Aminosäuren, deren Seitenketten gut wasserlöslich sind, erhöhten die Kanalöffnungen am stärksten. Michaela Kudrnac: „Es ist vorstellbar, dass hydrophobe Aminosäuren mit fettlöslichen Seitenketten innerhalb der Kanalpore Wechselwirkungen eingehen und dadurch die Kanalpore im ruhenden, geschlossenen Zustand stabilisieren. Werden diese durch Aminosäuren mit eher wasserlöslichen Seitenketten ersetzt wird die Pore destabilisiert und kann sich leichter öffnen.“ Ausgelöst wird die Öffnung der Kanäle durch ein Aktionspotential, welches die Spannungssensoren bewegt. Wie die Spannungssensoren die Kanalpore genau öffnen, ist unbekannt und Gegenstand intensiver Forschung.

Ziel ist es, neue Arzneistoffe gegen Kanalerkrankungen zu entwickeln. Voraussetzung dafür ist es, den Öffnungsmechanismus von Kalziumkanälen genau zu analysieren und herauszufinden, wie derartige Wechselwirkungen in verschiedenen Teilsegmenten der Kanäle stattfinden. Durch systematische Mutagenese der Porenregion von Kalziumkanälen konnte Michaela Kudrnac in ihrer Dissertation bereits zeigen, dass zwei der vier Kanalsegmente weitgehend autonom funktionieren. Mutationen in diesen benachbarten Segmenten beeinflussten sich selten. Doktorandin Kudrnac meint zum gegenwärtigen Stand der Forschung: „Durch Untersuchung weiterer Interaktionen in der Porenregion können wir unsere Homologie-Modelle verfeinern und hoffentlich in absehbarer Zukunft die Wirkung von Arzneistoffen auf Kalziumkanäle besser verstehen.“

Publikation:
Kudrnac M, Beyl S, Hohaus A, Stary A, Peterbauer T, Timin E and Hering S. „Coupled and Independent Contributions of Residues in IS6 and IIS6 to Activation Gating of CaV1.2“ Journal of Biological Chemistry. 2009 May; 284(18): 12276-84.
Kontakt
Mag. Michaela Kudrnac
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Universität Wien
1090 Wien, Althanstraße 14 (UZA II)
M +43-699-115 34 106
michaela.kudrnac@univie.ac.at
Univ.-Prof. Dr. Steffen Hering
Leiter des Departments für Pharmakologie und Toxikologie
Universität Wien
1090 Wien, Althanstraße 14
T +43-1-4277-553 10
steffen.hering@univie.ac.at
Rückfragehinweis
Mag. Veronika Schallhart
Öffentlichkeitsarbeit
Universität Wien
1010 Wien, Dr.-Karl-Lueger-Ring 1
T +43-1-4277-175 30
M +43-664-602 77-175 30
veronika.schallhart@univie.ac.at