Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Neue Erkenntnisse über Genregulation und Skelettentwicklung

24.10.2012
Die Patienten haben verkürzte Mittelhand- und Mittelfußknochen und können kleinwüchsig sein. Sie haben eine Skelettfehlbildung, Brachydaktylie Typ E (griech.: kurze Finger).

Vor rund drei Jahren hatte Dr. Philipp G. Maass aus der Gruppe von Prof. Friedrich C. Luft vom Experimental and Clinical Research Center (ECRC) des Max-Delbrück-Centrums (MDC) und der Charité, das Gen entdeckt, dessen Fehlregulation dieses Erbleiden auslöst.


Die Hand auf dem linken Röntgenbild ist normal entwickelt. Die Hand rechts zeigt die Brachydaktylie Typ E mit einzelnen verkürzten Knochen (Pfeile). Die Skelettfehlbildung beruht auf einer Verlagerung des Gens PTHLH von Chromosom 12 auf Chromosom 4 und einer damit einhergehenden veränderten Steuerung des Gens durch den Regulator CISTR-ACT und dessen langer nicht-codierender RNA (lncRNA).

(Graphik und Röntgenaufnahme: Philipp Maass/Copyright: ECRC)

Jetzt zeigt er zusammen mit Dr. Sylvia Bähring (ECRC), wie das Gen reguliert wird und die Skelettentwicklung und Bildung von Gliedmaßen beeinflusst. Dabei hat er ein neues Prinzip der Genregulation entdeckt (Journal of Clinical Investigation, doi: 10.1172/JCI65508)*.

Das Gen, das die Skelettfehlbildung Brachydaktylie Typ E auslöst, ist PTHLH (engl. parathyroid hormone like hormone). Es gehört zu einer Gruppe von Genen, die die Knorpelbildung steuern, und dadurch die spätere Skelettform bestimmen. Die Forscher untersuchten zwei Familien, in denen Brachydaktylie Typ E auftritt. Die Patienten haben einzelne verkürzte Knochen der Extremitäten, insbesondere der Finger oder der Zehen, zeigen aber keine weiteren klinischen Symptome. Bisher kennt die Medizin über zehn verschiedene Formen der Brachydaktylie. Sie sind unterschiedlich an Händen, Füßen und Gliedmaßen ausgeprägt und gehen teilweise mit weiteren Krankheiten, wie etwa Bluthochdruck oder geistiger Behinderung, einher.
Mehrere Erkenntnisse gewonnen
Das PTHLH-Gen befindet sich auf Chromosom 12, einem der 46 Chromosomen des menschlichen Erbguts. Es beeinflusst maßgeblich das Knorpelwachstum bis zum Ende der Pubertät. Bisher wusste die Forschung jedoch nicht, wie das Gen gesteuert wird. Jetzt haben Dr. Maass und Dr. Bähring zusammen mit Prof. Luft auf Chromosom 12 einen Genregulator (CISTR-ACT) für das PTHLH-Gen entdeckt und dabei mehrere Erkenntnisse gewonnen. Zum einen konnten sie zeigen, dass dieser Regulator in der Lage ist, mit dem PTHLH-Gen über eine Distanz von mehr als 24 Millionen Basenpaaren in Kontakt zu treten. „Die größte bisher gemessene Distanz zwischen Genregulator und Gen auf ein und demselben Chromosom betrug rund eine Million Basenpaare. Zum anderen, tritt der Genregulator CISTR-ACT auch mit einem Gen auf Chromosom 17 (SOX9) in Kontakt. Das ist außergewöhnlich.“, erläutert Dr. Maass. Das hängt damit zusammen, dass sich auf Chromatinebene, einem Verpackungszustand der Chromosomen, zwischen Gen und Genregulator Schleifen ausbilden. „Man kann sich dies als Wollknäuel vorstellen, bei dem die unterschiedlichen Wollfäden Kontaktstellen miteinander haben. Die eine Stelle ist das Gen, die andere der Genregulator. Erst dieser Kontakt steuert manche Gene, wie hier PTHLH, sehr genau in der jeweiligen Gewebeentwicklung“, erklären Dr. Maass und Dr. Bähring. Die Forscher konnten zeigen, dass sich einerseits auf Chromosom 12 riesige Chromatinschleifen bilden, andererseits CISTR-ACT auf Chromosom 12 mit Chromosom 17 kommuniziert.
Genverlagerung auf verschiedene Chromosomen
Weiter entdeckten Dr. Maass und Dr. Bähring, dass sich bei den untersuchten Patienten mit Brachydaktylie Typ E das Gen PTHLH durch Brüche auf Chromosom 12 auf verschiedene Chromosomen – 4 oder 8 – verlagert hat. Solche Chromosomenverlagerungen oder Translokationen, wie die Genetik diesen Vorgang nennt, sind erblich. Sie sind häufig die Ursache für Krebserkrankungen oder Erbleiden. Translokationen verändern die Architektur des Genoms. Gene können dabei von ihren Regulatoren getrennt werden und sind dann an anderen Orten im Genom platziert. Diese Ortsverlagerung wirkt sich auf die Genexpression aus, also auf die Produktion von Proteinen, die die Gewebe des Körpers bilden und erhalten. Wie die Forscher jetzt herausfanden, trennen die Translokationen bei den Patienten den Regulator CISTR-ACT und das Gen PTHLH und reduzieren dadurch die PTHLH-Expression während der Knorpelbildung. Dies führt zu einer frühzeitigen Reifung der Knorpelzellen bei der Extremitätenbildung, sodass einzelne Knochen kürzer werden und die Brachydaktylie Typ E entsteht.

Dogma der Genregulation erweitert
„Mit diesem Ergebnis haben wir außerdem das Dogma der Genregulation bei monogenen Erbkrankheiten, das heißt, die auf dem Fehler eines Gens basieren, erweitert“ erläutern Dr. Maass und Dr. Bähring. Bisher ging man davon aus, dass Gene von DNA-Genregulatoren in ihrer nächsten Nähe gesteuert werden. Die Forscher wiesen jetzt nach, dass CISTR-ACT neben der Regulatorfunktion auf DNA-Ebene, eine sogenannte lange nicht-codierende RNA (lncRNA) bildet. Diese lncRNAs erforschen Wissenschaftler seit kurzem und schreiben ihnen wichtige Aufgaben bei der Entstehung von Organen, aber auch bei Krankheiten zu. Sie bilden im Gegensatz zu den sogenannten proteinkodierenden Genen kein Protein.

Im Knorpel der Brachydaktylie Typ E Patienten war mehr dieser lncRNA im Vergleich zu gesunden Personen vorhanden. Es zeigte sich, dass die lncRNA PTHLH und weitere wichtige Gene der Knorpel- und Skelettentwicklung reguliert. Durch den Bruch von Chromosom 12 und der damit verursachten chromosomalen Trennung sind sowohl das proteinbildende Gen PTHLH, als auch die lncRNA fehlreguliert. Dr. Maass und Dr. Bähring haben mit diesem Befund erstmals den Nachweis erbracht, dass ein weit entfernter DNA-Genregulator mit einer lncRNA bei chromosomalen Translokationen ein Erbleiden hervorrufen kann. Das heißt, die chromosomale Trennung von Genen und ihren Regulatoren beeinflusst ein regulatorisches Netzwerk im Zellkern, das auch lncRNAs betrifft. „Chromosomen treffen sich an bestimmten Punkten und tauschen Informationen aus, wobei lncRNAs eine zentrale Rolle spielen. Fehlerhafte Kontakte in diesen Netzwerken beeinflussen biologische Abläufe“, erklärt Dr. Maass. Die Forscher hoffen, dass ihre Ergebnisse zu neuen Erkenntnissen über Krankheiten führen, deren Entstehung bisher noch nicht verstanden ist.

*A misplaced lncRNA causes brachydactyly in humans
Philipp G. Maass1,2, Andreas Rump3, Herbert Schulz2, Sigmar Stricker4, Lisanne Schulze1,2, Konrad Platzer3, Atakan Aydin1,2, Sigrid Tinschert3, Mary B. Goldring5, Friedrich C. Luft1,2 and Sylvia Bähring1
1 Experimental and Clinical Research Center (ECRC), a joint cooperation between the Charité Medical Faculty and the Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Lindenbergerweg 80, 13125 Berlin, Germany
2 Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Robert-Rössle-Strasse 10, 13125 Berlin, Germany
3 Institute of Clinical Genetics, Faculty of Medicine Carl Gustav Carus, Technical University, Fetscherstrasse 74, 01307 Dresden, Germany
4 Development and Disease Group, Max-Planck Institute for Molecular Genetics, Ihnestrasse 73, 14195 Berlin, Germany

5 Hospital for Special Surgery, Laboratory for Cartilage Biology, Weill Cornell Medical College, Caspary Research Building, 535 E. 70th Street, New York, NY 10021, USA

Kontakt:
Barbara Bachtler
Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
in der Helmholtz-Gemeinschaft
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 - 38 33
e-mail: presse@mdc-berlin.de

Barbara Bachtler | Max-Delbrück-Centrum
Weitere Informationen:
http://www.mdc-berlin.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Pflanzlicher Wirkstoff lässt Wimpern wachsen
09.12.2016 | Fraunhofer-Institut für Angewandte Polymerforschung IAP

nachricht Wolkenbildung: Wie Feldspat als Gefrierkeim wirkt
09.12.2016 | Karlsruher Institut für Technologie

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Elektronenautobahn im Kristall

Physiker der Universität Würzburg haben an einer bestimmten Form topologischer Isolatoren eine überraschende Entdeckung gemacht. Die Erklärung für den Effekt findet sich in der Struktur der verwendeten Materialien. Ihre Arbeit haben die Forscher jetzt in Science veröffentlicht.

Sie sind das derzeit „heißeste Eisen“ der Physik, wie die Neue Zürcher Zeitung schreibt: topologische Isolatoren. Ihre Bedeutung wurde erst vor wenigen Wochen...

Im Focus: Electron highway inside crystal

Physicists of the University of Würzburg have made an astonishing discovery in a specific type of topological insulators. The effect is due to the structure of the materials used. The researchers have now published their work in the journal Science.

Topological insulators are currently the hot topic in physics according to the newspaper Neue Zürcher Zeitung. Only a few weeks ago, their importance was...

Im Focus: Rätsel um Mott-Isolatoren gelöst

Universelles Verhalten am Mott-Metall-Isolator-Übergang aufgedeckt

Die Ursache für den 1937 von Sir Nevill Francis Mott vorhergesagten Metall-Isolator-Übergang basiert auf der gegenseitigen Abstoßung der gleichnamig geladenen...

Im Focus: Poröse kristalline Materialien: TU Graz-Forscher zeigt Methode zum gezielten Wachstum

Mikroporöse Kristalle (MOFs) bergen große Potentiale für die funktionalen Materialien der Zukunft. Paolo Falcaro von der TU Graz et al zeigen in Nature Materials, wie man MOFs gezielt im großen Maßstab wachsen lässt.

„Metal-organic frameworks“ (MOFs) genannte poröse Kristalle bestehen aus metallischen Knotenpunkten mit organischen Molekülen als Verbindungselemente. Dank...

Im Focus: Gravitationswellen als Sensor für Dunkle Materie

Die mit der Entdeckung von Gravitationswellen entstandene neue Disziplin der Gravitationswellen-Astronomie bekommt eine weitere Aufgabe: die Suche nach Dunkler Materie. Diese könnte aus einem Bose-Einstein-Kondensat sehr leichter Teilchen bestehen. Wie Rechnungen zeigen, würden Gravitationswellen gebremst, wenn sie durch derartige Dunkle Materie laufen. Dies führt zu einer Verspätung von Gravitationswellen relativ zu Licht, die bereits mit den heutigen Detektoren messbar sein sollte.

Im Universum muss es gut fünfmal mehr unsichtbare als sichtbare Materie geben. Woraus diese Dunkle Materie besteht, ist immer noch unbekannt. Die...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Firmen- und Forschungsnetzwerk Munitect tagt am IOW

08.12.2016 | Veranstaltungen

NRW Nano-Konferenz in Münster

07.12.2016 | Veranstaltungen

Wie aus reinen Daten ein verständliches Bild entsteht

05.12.2016 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Hochgenaue Versuchsstände für dynamisch belastete Komponenten – Workshop zeigt Potenzial auf

09.12.2016 | Seminare Workshops

Ein Nano-Kreisverkehr für Licht

09.12.2016 | Physik Astronomie

Pflanzlicher Wirkstoff lässt Wimpern wachsen

09.12.2016 | Biowissenschaften Chemie