Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Neue Erkenntnisse über Genregulation und Skelettentwicklung

24.10.2012
Die Patienten haben verkürzte Mittelhand- und Mittelfußknochen und können kleinwüchsig sein. Sie haben eine Skelettfehlbildung, Brachydaktylie Typ E (griech.: kurze Finger).

Vor rund drei Jahren hatte Dr. Philipp G. Maass aus der Gruppe von Prof. Friedrich C. Luft vom Experimental and Clinical Research Center (ECRC) des Max-Delbrück-Centrums (MDC) und der Charité, das Gen entdeckt, dessen Fehlregulation dieses Erbleiden auslöst.


Die Hand auf dem linken Röntgenbild ist normal entwickelt. Die Hand rechts zeigt die Brachydaktylie Typ E mit einzelnen verkürzten Knochen (Pfeile). Die Skelettfehlbildung beruht auf einer Verlagerung des Gens PTHLH von Chromosom 12 auf Chromosom 4 und einer damit einhergehenden veränderten Steuerung des Gens durch den Regulator CISTR-ACT und dessen langer nicht-codierender RNA (lncRNA).

(Graphik und Röntgenaufnahme: Philipp Maass/Copyright: ECRC)

Jetzt zeigt er zusammen mit Dr. Sylvia Bähring (ECRC), wie das Gen reguliert wird und die Skelettentwicklung und Bildung von Gliedmaßen beeinflusst. Dabei hat er ein neues Prinzip der Genregulation entdeckt (Journal of Clinical Investigation, doi: 10.1172/JCI65508)*.

Das Gen, das die Skelettfehlbildung Brachydaktylie Typ E auslöst, ist PTHLH (engl. parathyroid hormone like hormone). Es gehört zu einer Gruppe von Genen, die die Knorpelbildung steuern, und dadurch die spätere Skelettform bestimmen. Die Forscher untersuchten zwei Familien, in denen Brachydaktylie Typ E auftritt. Die Patienten haben einzelne verkürzte Knochen der Extremitäten, insbesondere der Finger oder der Zehen, zeigen aber keine weiteren klinischen Symptome. Bisher kennt die Medizin über zehn verschiedene Formen der Brachydaktylie. Sie sind unterschiedlich an Händen, Füßen und Gliedmaßen ausgeprägt und gehen teilweise mit weiteren Krankheiten, wie etwa Bluthochdruck oder geistiger Behinderung, einher.
Mehrere Erkenntnisse gewonnen
Das PTHLH-Gen befindet sich auf Chromosom 12, einem der 46 Chromosomen des menschlichen Erbguts. Es beeinflusst maßgeblich das Knorpelwachstum bis zum Ende der Pubertät. Bisher wusste die Forschung jedoch nicht, wie das Gen gesteuert wird. Jetzt haben Dr. Maass und Dr. Bähring zusammen mit Prof. Luft auf Chromosom 12 einen Genregulator (CISTR-ACT) für das PTHLH-Gen entdeckt und dabei mehrere Erkenntnisse gewonnen. Zum einen konnten sie zeigen, dass dieser Regulator in der Lage ist, mit dem PTHLH-Gen über eine Distanz von mehr als 24 Millionen Basenpaaren in Kontakt zu treten. „Die größte bisher gemessene Distanz zwischen Genregulator und Gen auf ein und demselben Chromosom betrug rund eine Million Basenpaare. Zum anderen, tritt der Genregulator CISTR-ACT auch mit einem Gen auf Chromosom 17 (SOX9) in Kontakt. Das ist außergewöhnlich.“, erläutert Dr. Maass. Das hängt damit zusammen, dass sich auf Chromatinebene, einem Verpackungszustand der Chromosomen, zwischen Gen und Genregulator Schleifen ausbilden. „Man kann sich dies als Wollknäuel vorstellen, bei dem die unterschiedlichen Wollfäden Kontaktstellen miteinander haben. Die eine Stelle ist das Gen, die andere der Genregulator. Erst dieser Kontakt steuert manche Gene, wie hier PTHLH, sehr genau in der jeweiligen Gewebeentwicklung“, erklären Dr. Maass und Dr. Bähring. Die Forscher konnten zeigen, dass sich einerseits auf Chromosom 12 riesige Chromatinschleifen bilden, andererseits CISTR-ACT auf Chromosom 12 mit Chromosom 17 kommuniziert.
Genverlagerung auf verschiedene Chromosomen
Weiter entdeckten Dr. Maass und Dr. Bähring, dass sich bei den untersuchten Patienten mit Brachydaktylie Typ E das Gen PTHLH durch Brüche auf Chromosom 12 auf verschiedene Chromosomen – 4 oder 8 – verlagert hat. Solche Chromosomenverlagerungen oder Translokationen, wie die Genetik diesen Vorgang nennt, sind erblich. Sie sind häufig die Ursache für Krebserkrankungen oder Erbleiden. Translokationen verändern die Architektur des Genoms. Gene können dabei von ihren Regulatoren getrennt werden und sind dann an anderen Orten im Genom platziert. Diese Ortsverlagerung wirkt sich auf die Genexpression aus, also auf die Produktion von Proteinen, die die Gewebe des Körpers bilden und erhalten. Wie die Forscher jetzt herausfanden, trennen die Translokationen bei den Patienten den Regulator CISTR-ACT und das Gen PTHLH und reduzieren dadurch die PTHLH-Expression während der Knorpelbildung. Dies führt zu einer frühzeitigen Reifung der Knorpelzellen bei der Extremitätenbildung, sodass einzelne Knochen kürzer werden und die Brachydaktylie Typ E entsteht.

Dogma der Genregulation erweitert
„Mit diesem Ergebnis haben wir außerdem das Dogma der Genregulation bei monogenen Erbkrankheiten, das heißt, die auf dem Fehler eines Gens basieren, erweitert“ erläutern Dr. Maass und Dr. Bähring. Bisher ging man davon aus, dass Gene von DNA-Genregulatoren in ihrer nächsten Nähe gesteuert werden. Die Forscher wiesen jetzt nach, dass CISTR-ACT neben der Regulatorfunktion auf DNA-Ebene, eine sogenannte lange nicht-codierende RNA (lncRNA) bildet. Diese lncRNAs erforschen Wissenschaftler seit kurzem und schreiben ihnen wichtige Aufgaben bei der Entstehung von Organen, aber auch bei Krankheiten zu. Sie bilden im Gegensatz zu den sogenannten proteinkodierenden Genen kein Protein.

Im Knorpel der Brachydaktylie Typ E Patienten war mehr dieser lncRNA im Vergleich zu gesunden Personen vorhanden. Es zeigte sich, dass die lncRNA PTHLH und weitere wichtige Gene der Knorpel- und Skelettentwicklung reguliert. Durch den Bruch von Chromosom 12 und der damit verursachten chromosomalen Trennung sind sowohl das proteinbildende Gen PTHLH, als auch die lncRNA fehlreguliert. Dr. Maass und Dr. Bähring haben mit diesem Befund erstmals den Nachweis erbracht, dass ein weit entfernter DNA-Genregulator mit einer lncRNA bei chromosomalen Translokationen ein Erbleiden hervorrufen kann. Das heißt, die chromosomale Trennung von Genen und ihren Regulatoren beeinflusst ein regulatorisches Netzwerk im Zellkern, das auch lncRNAs betrifft. „Chromosomen treffen sich an bestimmten Punkten und tauschen Informationen aus, wobei lncRNAs eine zentrale Rolle spielen. Fehlerhafte Kontakte in diesen Netzwerken beeinflussen biologische Abläufe“, erklärt Dr. Maass. Die Forscher hoffen, dass ihre Ergebnisse zu neuen Erkenntnissen über Krankheiten führen, deren Entstehung bisher noch nicht verstanden ist.

*A misplaced lncRNA causes brachydactyly in humans
Philipp G. Maass1,2, Andreas Rump3, Herbert Schulz2, Sigmar Stricker4, Lisanne Schulze1,2, Konrad Platzer3, Atakan Aydin1,2, Sigrid Tinschert3, Mary B. Goldring5, Friedrich C. Luft1,2 and Sylvia Bähring1
1 Experimental and Clinical Research Center (ECRC), a joint cooperation between the Charité Medical Faculty and the Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Lindenbergerweg 80, 13125 Berlin, Germany
2 Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Robert-Rössle-Strasse 10, 13125 Berlin, Germany
3 Institute of Clinical Genetics, Faculty of Medicine Carl Gustav Carus, Technical University, Fetscherstrasse 74, 01307 Dresden, Germany
4 Development and Disease Group, Max-Planck Institute for Molecular Genetics, Ihnestrasse 73, 14195 Berlin, Germany

5 Hospital for Special Surgery, Laboratory for Cartilage Biology, Weill Cornell Medical College, Caspary Research Building, 535 E. 70th Street, New York, NY 10021, USA

Kontakt:
Barbara Bachtler
Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
in der Helmholtz-Gemeinschaft
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 - 38 33
e-mail: presse@mdc-berlin.de

Barbara Bachtler | Max-Delbrück-Centrum
Weitere Informationen:
http://www.mdc-berlin.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Auf dem Gipfel der Evolution – Flechten bei der Artbildung zugeschaut
27.04.2017 | Senckenberg Forschungsinstitut und Naturmuseen

nachricht Elektroimpulse säubern Industriewässer und Lacke
27.04.2017 | Karlsruher Institut für Technologie

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Weltweit einzigartiger Windkanal im Leipziger Wolkenlabor hat Betrieb aufgenommen

Am Leibniz-Institut für Troposphärenforschung (TROPOS) ist am Dienstag eine weltweit einzigartige Anlage in Betrieb genommen worden, mit der die Einflüsse von Turbulenzen auf Wolkenprozesse unter präzise einstellbaren Versuchsbedingungen untersucht werden können. Der neue Windkanal ist Teil des Leipziger Wolkenlabors, in dem seit 2006 verschiedenste Wolkenprozesse simuliert werden. Unter Laborbedingungen wurden z.B. das Entstehen und Gefrieren von Wolken nachgestellt. Wie stark Luftverwirbelungen diese Prozesse beeinflussen, konnte bisher noch nicht untersucht werden. Deshalb entstand in den letzten Jahren eine ergänzende Anlage für rund eine Million Euro.

Die von dieser Anlage zu erwarteten neuen Erkenntnisse sind wichtig für das Verständnis von Wetter und Klima, wie etwa die Bildung von Niederschlag und die...

Im Focus: Nanoskopie auf dem Chip: Mikroskopie in HD-Qualität

Neue Erfindung der Universitäten Bielefeld und Tromsø (Norwegen)

Physiker der Universität Bielefeld und der norwegischen Universität Tromsø haben einen Chip entwickelt, der super-auflösende Lichtmikroskopie, auch...

Im Focus: Löschbare Tinte für den 3-D-Druck

Im 3-D-Druckverfahren durch Direktes Laserschreiben können Mikrometer-große Strukturen mit genau definierten Eigenschaften geschrieben werden. Forscher des Karlsruher Institus für Technologie (KIT) haben ein Verfahren entwickelt, durch das sich die 3-D-Tinte für die Drucker wieder ‚wegwischen‘ lässt. Die bis zu hundert Nanometer kleinen Strukturen lassen sich dadurch wiederholt auflösen und neu schreiben - ein Nanometer entspricht einem millionstel Millimeter. Die Entwicklung eröffnet der 3-D-Fertigungstechnik vielfältige neue Anwendungen, zum Beispiel in der Biologie oder Materialentwicklung.

Beim Direkten Laserschreiben erzeugt ein computergesteuerter, fokussierter Laserstrahl in einem Fotolack wie ein Stift die Struktur. „Eine Tinte zu entwickeln,...

Im Focus: Leichtbau serientauglich machen

Immer mehr Autobauer setzen auf Karosserieteile aus kohlenstofffaserverstärktem Kunststoff (CFK). Dennoch müssen Fertigungs- und Reparaturkosten weiter gesenkt werden, um CFK kostengünstig nutzbar zu machen. Das Laser Zentrum Hannover e.V. (LZH) hat daher zusammen mit der Volkswagen AG und fünf weiteren Partnern im Projekt HolQueSt 3D Laserprozesse zum automatisierten Besäumen, Bohren und Reparieren von dreidimensionalen Bauteilen entwickelt.

Automatisiert ablaufende Bearbeitungsprozesse sind die Grundlage, um CFK-Bauteile endgültig in die Serienproduktion zu bringen. Ausgerichtet an einem...

Im Focus: Making lightweight construction suitable for series production

More and more automobile companies are focusing on body parts made of carbon fiber reinforced plastics (CFRP). However, manufacturing and repair costs must be further reduced in order to make CFRP more economical in use. Together with the Volkswagen AG and five other partners in the project HolQueSt 3D, the Laser Zentrum Hannover e.V. (LZH) has developed laser processes for the automatic trimming, drilling and repair of three-dimensional components.

Automated manufacturing processes are the basis for ultimately establishing the series production of CFRP components. In the project HolQueSt 3D, the LZH has...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Ballungsräume Europas

26.04.2017 | Veranstaltungen

200 Weltneuheiten beim Innovationstag Mittelstand in Berlin

26.04.2017 | Veranstaltungen

123. Internistenkongress: Wie digitale Technik die Patientenversorgung verändert

26.04.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Elektroimpulse säubern Industriewässer und Lacke

27.04.2017 | Biowissenschaften Chemie

ZMP 2017 – Latenzzeitmesseinrichtung für moderne elektronische Zähler

27.04.2017 | Messenachrichten

Akute Myeloische Leukämie: Ulmer erforschen bisher unbekannten Mechanismus der Blutkrebsentstehung

26.04.2017 | Biowissenschaften Chemie