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Neue Antidepressiva-Zielstruktur in Sicht?

28.04.2011
Max-Planck-Wissenschaftler entschlüsseln überraschende genetische Zusammenhänge

Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie in München haben die Genome von insgesamt 4088 Patienten und 11001 gesunden Kontrollpersonen aus aller Welt verglichen und dabei eine neue Risikogenvariante für Depression identifiziert.


Regionen des Hippocampus sind bei Depressiven mit dem von den Forschern identifizierten Risikoallel verkleinert. © MPI für Psychiatrie

Erstmalig konnte nachgewiesen werden, dass bereits gesunde Träger dieser Risikogenvariante physiologisch messbare Veränderungen im Gehirn aufweisen. Ursächlich ist ein Transportprotein betroffen, das an der Produktion eines wichtigen Nervenzellbotenstoffs beteiligt ist. Große Hoffnung setzen die Forscher in diesen Faktor als Zielstruktur zukünftiger Antidepressiva, da herkömmliche Medikamente mit ähnlichen Transportmolekülen interagieren.

Seit Jahren sind Wissenschaftler weltweit auf der Suche nach den genetischen Ursachen der Depression. Dass es sich dabei um eine aufregende Detektivarbeit handeln kann, berichten Martin Kohli, Susanne Lucae, Bertram Müller-Myhsok und Elisabeth Binder in der jetzt vorliegenden Arbeit. Sie verglichen die Erbsubstanz von depressiven Patienten mit der gesunder Probanden.

In einer bestimmten Region auf dem Chromsom 12 wurden die Forscher fündig: Sie stießen auf einzelne Basenaustausche, so genannte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP), die eindeutig im Zusammenhang mit Depressionserkrankungen auftraten. Die Enttäuschung war allerdings groß, als die Forscher feststellen mussten, dass dieser Abschnitt auf dem Chromosom gar keine Gene enthält. „Statt eines „Depressionsgens“ habhaft zu werden, fanden wir uns quasi in einer „genetischen Wüste“ wieder“, erklärt Florian Holsboer, Direktor des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie in München.

Die Wissenschaftler stellten sich deshalb die Frage, ob auch ein entfernt liegendes Gen möglicherweise von der genetischen Variation beeinflusst werden könnte und auf diese Weise eine Anfälligkeit für Depression entsteht. Erfolgversprechender Kandidat für einen solchen Zusammenhang: das Gen SLC6A15. Es trägt die Bauanleitung für ein Protein, das Aminosäuren wie Prolin und Leucin in die Kontaktstellen von Nervenzellen im Gehirn, die sogenannten Synapsen, transportiert und somit möglicherweise an der Regulation eines wichtigen Botenstoffs in Nervenzellen beteiligt ist, dem Glutamat. Denn Leucin ist eine strukturelle Vorstufe dieses Botenstoffs. „Da man bei Depressionen von einer gestörten Kommunikation der Nervenzellverbände ausgeht, haben wir überlegt, ob das von uns identifizierte Gen möglicherweise über Glutamat Einfluss darauf nimmt“, sagt Elisabeth Binder, Arbeitsgruppenleiterin am Max-Planck-Institut.

Tatsächlich gelang den Max-Planck-Wissenschaftlern der Nachweis, dass die Veränderungen in der DNA-Sequenz ganze 287.000 Basen entfernt von dem Gen dessen Aktivität beeinflusst haben: Sie variierte in den Hirnproben, je nachdem, welche DNA-Bausteine ausgetauscht waren. So zeigten Zellen vom Risikogenotyp eine geringere Genaktivität als Zellen mit protektivem Genotyp. Und Untersuchungen am Magnetresonanztomografen von Philipp Sämann und Kollegen bestätigten dann, dass selbst gesunde Probanden, die Träger der Risikoallele sind, bereits geringere Mengen der Hirnstoffwechselsubstanzen N-Acetylaspartat (NAA) und Glutamat (Glx) haben im Vergleich zu gesunden Probanden, die genetisch nicht belastet sind.

Im Zuge der Depressionserkrankung treten dann auch morphologische Veränderungen auf: Bei depressiven Patienten ist schließlich eine Verkleinerung bestimmter Hirnregionen erkennbar. Es müssen also neben der genetischen Disposition weitere Faktoren auf den Organismus einwirken, um die Depressionserkrankung auszulösen. Seit Jahren werden am Max-Planck-Institut für Psychiatrie die Auswirkungen von Stress als wichtigem Umweltfaktor bei der Entwicklung einer Depression untersucht. So erhöht sich die Wahrscheinlichkeit zu erkranken um das Zwei- bis Dreifache, wenn die Person z. B. chronischem sozialem Stress ausgesetzt ist.

Von besonderem Interesse ist daher die Beobachtung von Mathias Schmidt: Der Forscher beobachtete, dass die SLC6A15 Aktivität im Gehirn von Mäusen mit erhöhter Stressanfälligkeit deutlich geringer ist als im Gehirn von Tieren mit hoher Stressresistenz. Ungeachtet der Tatsache, was nun Ursache und was Folge ist, dokumentieren diese Daten doch, dass es eine direkte Verbindung zwischen dem untersuchten Gen und der Stressverarbeitung gibt. „Wir wollen jetzt herausfinden, wie das Gen Stress in eine aktivitätsabhängige zelluläre Reaktion umsetzt und damit den Erkrankungsprozess zur Depression beeinflusst“, erklärt der junge Max-Planck-Arbeitsgruppenleiter.

Die Abhängigkeit dieser Genaktivität von chronischem Stress veranschaulicht eindrucksvoll die Verknüpfung von Erbanlagen und Umwelt auf molekularer Ebene im Krankheitsprozess. „Das genaue Studium dieser stressbedingten Genregulation wird ein neues Verständnis über die Entstehung einer Depression liefern“, ist sich Florian Holsboer sicher.

Der Zusammenhang des Transportproteins SCL6A15 mit der Depression hat bei den Münchner Wissenschaftlern Optimismus ausgelöst, der Entwicklung neuer Antidepressiva einen Schritt näher gekommen zu sein. Tatsächlich wurde bereits gezeigt, dass trizyklische Antidepressiva an einen verwandten Transporter in Bakterien binden können und auf diesem Wege dessen Aktivität blockieren. Die Frage, inwieweit die Eigenschaften des menschlichen SLC6A15 Transporters durch kleine Moleküle beeinflusst werden können und damit eine antidepressive Wirkung erzeugt werden kann, ist bereits Thema eines neuen Forschungsprojekt am Max-Planck-Institut für Psychiatrie.

Dr. Elisabeth Binder
Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München
E-Mail: binder@mpipsykl.mpg.de
Originalveröffentlichung
Martin A Kohli; Susanne Lucae; Philipp G Saemann; Mathias V Schmidt; Ayse Demirkan; Karin Hek; Stephan Ripke; Darina Roeske; Michael Alexander; Daria Salyakina; Michael Specht; Christiane Wolf; David Hoehn; Andreas Menke; Johannes Hennings; Angela Heck; Marcus Ising; Stefan Schreiber; Michael Czisch; Marianne B Müller; Manfred Uhr; Thomas Bettecken; Albert Becker; Johannes Schramm; Marcella Rietschel; Wolfgang Maier; Bekh Bradley; Kerry J Ressler; Markus M Nöthen; Sven Cichon; Ian W Craig; Gerome Breen; Cathryn M Lewis; Albert Hofman; Henning Tiemeier; Cornelia M van Duijn; Florian Holsboer; Bertram Müller-Myhsok; Elisabeth B Binder
The neuronal transporter gene SLC6A15 confers risk to major depression
Neuron 28. April 2011, D-10-00052R2

Dr. Elisabeth Binder | Max-Planck-Institut
Weitere Informationen:
http://www.mpg.de
http://www.mpg.de/4284891/antidepressiva-zielstruktur

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