Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Neu entdeckter Schalter in der Zelle unterstützt globale Umprogrammierung der Genexpression

16.09.2016

Steuerung des globalen Abbaus von mRNA durch Acetylierung von RNA-abbauenden Enzymen

Biochemiker der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg haben eine wegweisende Entdeckung gemacht, die eine bislang kaum erforschte Ebene der Genregulation in den Fokus rückt.


Der Mechanismus zur Steuerung des globalen Abbaus von mRNA

Das Forscherteam um Prof. Georg Stoecklin entdeckte einen Schalter, über den die Zelle quasi die gesamte Boten-RNA (mRNA) innerhalb kürzester Zeit eliminieren kann. mRNAs sind die Abschriften von aktiven Genen, die als Matrize für die Proteinbiosynthese dienen.

Was könnte der Nutzen eines solchen Schalters sein? Nach Einschätzung von Prof. Stoecklin ist dieser Mechanismus für das allgemeine Verständnis von Genexpression und deren Dynamik von Bedeutung. Die Wissenschaftler vermuten, dass er der Zelle dazu dient, die gesamte Genexpression in kurzer Zeit umzustellen.

Die Regulation der Genexpression, die dafür sorgt, dass Zellen je nach ihrer Funktion die notwendigen Genprodukte herstellen, ist Gegenstand intensiver Forschung. Zum einen geht es darum zu verstehen, wie sich Zellen differenzieren und das Wunder vollbringen, einen komplexen Organismus zu bilden. Zum anderen dient das Verständnis der Genregulation auch der Aufklärung und Bekämpfung von Erkrankungen, die auf die Fehlregulation von Genen zurückzuführen sind.

Die Genexpression, also die Umsetzung von genetischer Information (Gen, DNA) in ein Genprodukt, besteht aus mehreren Schritten. Die für ein Protein kodierende DNA-Sequenz wird zunächst in mRNA transkribiert. Das RNA-Transkript wird anschließend prozessiert, indem beispielsweise an einem Ende des RNA-Strangs eine so genannte 5‘-cap-Struktur aus modifiziertem Guanosin angehängt und am anderen 3‘-Ende ein Poly-A-Schwanz aus vielen Adenosinen angefügt wird. Die mRNA kann nun als Matrize für die Synthese (Translation) eines Proteins dienen.

Traditionell wird die Genexpression vor allem auf der Ebene der Transkription intensiv erforscht. Es ist aber bekannt, dass Regulation auch auf der Ebene jenseits der Transkription über den gezielten Abbau einzelner mRNAs erfolgt, wobei hier der Poly-A Schwanz eine wichtige Rolle spielt, indem er die mRNA normalerweise vor Abbau schützt. Dass es aber einen Schalter gibt, der die Stabilität der mRNA global kontrolliert, ist neu.

Die Wissenschaftler stießen auf den Schalter, als sie entdeckten, dass ein RNA-abbauendes Enzym acetyliert wird. Acetylierung und Deacetylierung von Proteinen ist ein bekannter Regulationsmechanismus, dessen Funktion bisher vor allem als epigenetischer Faktor in der Transkriptionskontrolle erforscht wurde. Dem Mannheimer Team gelang es zu zeigen, dass Deacetylase-Inhibitoren (sogenannte HDAC-Inhibitoren) zu einem massiven Abbau von mRNA führen, indem Poly-A Schwänze global von RNA-abbauenden Enzymen angegriffen werden. Somit steht fest, dass HDAC-Inhibitoren die Genexpression stark auf der posttranskriptionellen Ebene beeinflussen, indem sie den Umsatz aller mRNAs erhöhen.

[Der in der Abbildung dargestellte Mechanismus: Eine Acetyltransferase (CBP/p300) überträgt Acetylgruppen auf ein RNA-abbauendes Enzym (CAF1), das als katalytische Untereinheit eines Deadenylase-Komplexes (CCR4-CAF1-NOT) diesen entsprechend aktiviert. Dies führt zum Abbau von Poly-A Schwänzen und reduziert in der Folge die Stabilität von tausenden mRNAs dramatisch. Umgekehrt erhöhen Deacetylasen (HDAC1/2) die globale mRNA-Stabilität].

Die Entdeckung der Mannheimer Wissenschaftler zieht viele interessante Fragestellungen nach sich. Dabei geht es vor allem um die biologischen Funktionen dieses Mechanismus. Der Schalter scheint darüber zu entscheiden, ob eine Zelle sich im statischen „Normalbetrieb“ befindet, der ein konstantes Genexpressionsmuster vorsieht, oder ob sie sich im „Bereitschaftsmodus“ befindet, der es ihr ermöglicht, schnell die Expression von tausenden von Genen umprogrammieren zu können.

Der Mechanismus könnte daher eine Rolle bei der Steuerung der Differenzierung spielen. Hierbei wandeln sich Vorläuferzellen in reife Zellen um, die dann ganz bestimmte Aufgaben in einem Gewebe oder Organ übernehmen. Befindet sich die Zelle im Bereitschaftsmodus, so kann sie das Expressionsmuster ihrer Gene innerhalb kürzester Zeit effektiv umstellen, indem die bereits vorhandenen mRNA-Matrizen global abgebaut und durch neue mRNAs ersetzt werden. Eine ausdifferenzierte Zelle hingegen, die ausschließlich konstitutive Funktionen erfüllt, befindet sich eher im Normalbetrieb mit einer hohen mRNA-Stabilität.

Der Schalter könnte auch für die Krebsforschung wichtig sein. Zum einen werden bereits heute HDAC-Inhibitoren in der Krebstherapie eingesetzt, sind aber noch ungenügend verstanden. Zum anderen ist bekannt, dass die Stabilität von mRNA in vielen Tumorzellen erhöht ist. Hieraus ergibt sich die Möglichkeit, dass Tumorzellen, die sich im Normalbetrieb eingerichtet haben, durch HDAC-Inhibitoren gezielt in den Bereitschaftsmodus übergeführt werden können, in welchem sie leichter zu beeinflussen sind. Das junge Forscherteam, mit dem Prof. Stoecklin erst dieses Jahr seine Arbeit an der Medizinischen Fakultät Mannheim aufgenommen hat, wird diesen wichtigen Fragen in den nächsten Jahren intensiv nachgehen.

Publikation
Acetylation-Dependent Control of Global Poly(A) RNA Degradation by CBP/p300 and HDAC1/2
Sahil Sharma, Fabian Poetz, Marius Bruer, Thi Bach Nga Ly-Hartig, Johanna Schott, Bertrand Séraphin and Georg Stoecklin
Molecular Cell, Volume 63, Issue 6, 15 September 2016, Pages 927–938

Weitere Informationen:

http://DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2016.08.030

Dr. Eva Maria Wellnitz | idw - Informationsdienst Wissenschaft
Weitere Informationen:
http://www.umm.de

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Mikro-U-Boote für den Magen
24.01.2017 | Gesellschaft Deutscher Chemiker e.V.

nachricht Echoortung - Lernen, den Raum zu hören
24.01.2017 | Ludwig-Maximilians-Universität München

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Scientists spin artificial silk from whey protein

X-ray study throws light on key process for production

A Swedish-German team of researchers has cleared up a key process for the artificial production of silk. With the help of the intense X-rays from DESY's...

Im Focus: Forscher spinnen künstliche Seide aus Kuhmolke

Ein schwedisch-deutsches Forscherteam hat bei DESY einen zentralen Prozess für die künstliche Produktion von Seide entschlüsselt. Mit Hilfe von intensivem Röntgenlicht konnten die Wissenschaftler beobachten, wie sich kleine Proteinstückchen – sogenannte Fibrillen – zu einem Faden verhaken. Dabei zeigte sich, dass die längsten Proteinfibrillen überraschenderweise als Ausgangsmaterial schlechter geeignet sind als Proteinfibrillen minderer Qualität. Das Team um Dr. Christofer Lendel und Dr. Fredrik Lundell von der Königlich-Technischen Hochschule (KTH) Stockholm stellt seine Ergebnisse in den „Proceedings“ der US-Akademie der Wissenschaften vor.

Seide ist ein begehrtes Material mit vielen erstaunlichen Eigenschaften: Sie ist ultraleicht, belastbarer als manches Metall und kann extrem elastisch sein....

Im Focus: Erstmalig quantenoptischer Sensor im Weltraum getestet – mit einem Lasersystem aus Berlin

An Bord einer Höhenforschungsrakete wurde erstmals im Weltraum eine Wolke ultrakalter Atome erzeugt. Damit gelang der MAIUS-Mission der Nachweis, dass quantenoptische Sensoren auch in rauen Umgebungen wie dem Weltraum eingesetzt werden können – eine Voraussetzung, um fundamentale Fragen der Wissenschaft beantworten zu können und ein Innovationstreiber für alltägliche Anwendungen.

Gemäß dem Einstein’schen Äquivalenzprinzip werden alle Körper, unabhängig von ihren sonstigen Eigenschaften, gleich stark durch die Gravitationskraft...

Im Focus: Quantum optical sensor for the first time tested in space – with a laser system from Berlin

For the first time ever, a cloud of ultra-cold atoms has been successfully created in space on board of a sounding rocket. The MAIUS mission demonstrates that quantum optical sensors can be operated even in harsh environments like space – a prerequi-site for finding answers to the most challenging questions of fundamental physics and an important innovation driver for everyday applications.

According to Albert Einstein's Equivalence Principle, all bodies are accelerated at the same rate by the Earth's gravity, regardless of their properties. This...

Im Focus: Mikrobe des Jahres 2017: Halobacterium salinarum - einzellige Urform des Sehens

Am 24. Januar 1917 stach Heinrich Klebahn mit einer Nadel in den verfärbten Belag eines gesalzenen Seefischs, übertrug ihn auf festen Nährboden – und entdeckte einige Wochen später rote Kolonien eines "Salzbakteriums". Heute heißt es Halobacterium salinarum und ist genau 100 Jahre später Mikrobe des Jahres 2017, gekürt von der Vereinigung für Allgemeine und Angewandte Mikrobiologie (VAAM). Halobacterium salinarum zählt zu den Archaeen, dem Reich von Mikroben, die zwar Bakterien ähneln, aber tatsächlich enger verwandt mit Pflanzen und Tieren sind.

Rot und salzig
Archaeen sind häufig an außergewöhnliche Lebensräume angepasst, beispielsweise heiße Quellen, extrem saure Gewässer oder – wie H. salinarum – an...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Neuer Algorithmus in der Künstlichen Intelligenz

24.01.2017 | Veranstaltungen

Gehirn und Immunsystem beim Schlaganfall – Neueste Erkenntnisse zur Interaktion zweier Supersysteme

24.01.2017 | Veranstaltungen

Hybride Eisschutzsysteme – Lösungen für eine sichere und nachhaltige Luftfahrt

23.01.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Im Interview mit Harald Holzer, Geschäftsführer der vitaliberty GmbH

24.01.2017 | Unternehmensmeldung

MAIUS-1 – erste Experimente mit ultrakalten Atomen im All

24.01.2017 | Physik Astronomie

European XFEL: Forscher können erste Vorschläge für Experimente einreichen

24.01.2017 | Physik Astronomie