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Mutationen in den FTO und Dopamin-Rezeptor Genen erhöhen Übergewichts- und Diabetes-Risiko

04.10.2016

Bei der Entstehung von Adipositas und Diabetes spielen Signale aus dem Gehirn eine bedeutende Rolle. Ein wichtiger Botenstoff hierbei ist Dopamin. DZD-Wissenschaftler aus Tübingen und München untersuchten zusammen mit schwedischen und amerikanischen Kollegen, wie Veränderungen im Adipositas-Risiko-Gen FTO und Varianten des Gens für den Dopamin-Rezeptor D2 zusammen wirken. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass Menschen, bei denen beide Gene verändert sind, ein höheres Risiko haben, an Adipositas und Diabetes zu erkranken.

Weltweit leiden immer mehr Menschen an Fettleibigkeit. Derzeit sind etwa 500 Millionen Menschen an Adipositas erkrankt, davon etwa 15 Millionen in Deutschland. Oft sind ungesunde Ernährung, zu wenig Bewegung sowie eine genetische Veranlagung Ursachen für Fettleibigkeit. Insbesondere Menschen mit einem veränderten Adipositas-Risiko-Gen (FTO ist die Abkürzung für den englischen Begriff “fat mass and obesity-associate) erkranken öfter an Fettleibigkeit.


Die Insulinempfindlichkeit im Nukleus caudatus hängt von Veränderungen im FTO-Gen und im Dopamin-D2-Rezeptor-Gen ab.

IDM

Aber wie wirken die Gen-Varianten? Warum können sie Übergewicht verursachen? „FTO wird vor allem im zentralen Nervensystem stark exprimiert“, erläutert PD Dr. med Martin Heni vom Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz Zentrum München an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen (IDM).

„Untersuchungen an Nagern zeigen, dass verändertes FTO einen Einfluss auf die Dopamin-Signalgebung im Gehirn hat und so zu einer stärkeren Nahrungsaufnahme führt.“ Das „Belohnungshormon“ Dopamin spielt bei der Regulierung des Appetits eine wichtige Rolle. Wird die Information, dass man schon gegessen hat, nicht korrekt weitergeleitet, steigt das Verlangen nach Essen.

Gründe hierfür können unter anderen eine nicht genügende Anzahl von Dopamin-D2-Rezeptoren sein, an die der Botenstoff bindet. Forscherinnen und Forscher des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung haben nun untersucht, welche Auswirkungen es hat, wenn sowohl das FTO-Gen, als auch das Gen für den Dopamin-D2-Rezeptor, ANKK1/Taq1A, verändert sind.

Dafür überprüften sie Proben von der Tübinger Familienstudie (n=2245) und der Malmö Diet and Cancer Study (n=2921). Dabei stellten sie fest, dass etwa 20 Prozent der Teilnehmer Träger beider Mutationen waren.

„Unsere Untersuchungen zeigen, dass es Effekte hat, wenn beide Gene mutiert sind. Gibt es aufgrund des ANKK1-Polymorphismus weniger Dopamin-D2-Rezeptoren, haben Betroffene mit verändertem FTO einen höheren Körperfett-Anteil, größeren Bauchumfang sowie eine geringe Empfindlichkeit gegen Insulin im Körper. Zudem konnte auch in einer für den Dopamin-Stoffwechsel wichtigen Region des Gehirns, dem Nukleus caudatus, eine veränderte Insulin-Empfindlichkeit festgestellt werden“, fasst Heni die Ergebnisse zusammen.

„Daraus schließen wir, dass die Auswirkungen eines veränderten FTO-Gens von der Anzahl der Dopamin-D2-Rezeptoren abhängt“, ergänzt sein IDM-Kollege Prof. Dr. Hubert Preissl. Ist ein Betroffener Träger beider Mutationen, erhöht sich sein Risiko an Adipositas und Diabetes zu erkranken. „Leider liegt diese ungünstige Kombination beider Genveränderungen bei etwa einem Fünftel der Bevölkerung vor“, sagt Heni.

Die Untersuchen deuten darauf hin, dass FTO nicht nur bei Nagern, sondern auch beim Menschen die Dopamin-Signalgebung beeinflusst. Dieses Zusammenspiel scheint nicht nur für das Körpergewicht wichtig zu sein, sondern auch für den Stoffwechsel im ganzen Körper. Genmutationen in FTO sind wichtige Risikofaktoren für Übergewicht und Diabetes. Die Auswirkungen sind jedoch weniger kritisch, wenn es genügend Dopamin-D2-Rezeptoren gibt.

Hintergrundinformationen:

FTO:
Das fat mass and obesity-associate FTO-Gen ist kein Gen im klassischen Sinn. Es besteht aus 47.000 Nukleotiden auf dem Chromosom 16. Dort wurden 87 Genvarianten entdeckt, die zusammen bei etwa 44 Prozent aller Europäer nachweisbar sind und bei diesen das Risiko für eine Adipositas erhöhen. Es werden dort deshalb eines oder mehrere Steuer-Gene vermutet, die über die Einwirkung auf andere Gene eine Gewichtszunahme begünstigen.

Dopamin
Dopamin ist ein wichtiger, überwiegend erregender Neurotransmitter. Im Volksmund wird es als Belohnungs- und Glückshormon bezeichnet. Der Botenstoff sorgt unter anderem dafür, dass ein genussvolles Essen glücklich macht. Gibt es im Gehirn jedoch weniger Dopamin-Rezeptoren D2, muss man mehr essen, um ein solches Glücksgefühl zu erlangen. Eine Ursache für eine geringe Dichte an Dopamin-Rezeptoren D2 ist die Gen-Variante ANKK1/TaqIA.

Tübinger Familienstudie
In der Tübinger Familienstudie untersuchen Wissenschaftler Personen mit erhöhtem Risiko für Typ-2-Diabetes. Viele Probanden haben bereits selbst eine gestörte Glukosetoleranz oder Blutzuckerwerte im oberen Normbereich.

Origin
Interaction between the obesity-risk gene FTO and the dopamine D2 receptor gene ANKK1/TaqIA on insulin sensitivity,
Diabetologia DOI 10.1007/s00125-016-4095-0
Martin Heni 1,2,3 , Stephanie Kullmann2,3, Emma Ahlqvist4 , Robert Wagner1,2,3 , Fausto Machicao2,3 , Harald Staiger2,3,5,6 , Hans-Ulrich Häring1,2,3,6 , Peter Almgren4, Leif C. Groop4,7 , Dana M. Small8,9 , Andreas Fritsche1,2,3 , Hubert Preissl 1,2,3,5,6,10
1. Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Diabetology, Angiology, Nephrology and Clinical Chemistry, Eberhard Karls University Tübingen, Germany
2. Institute for Diabetes Research and Metabolic Diseases of the Helmholtz Center Munich at the University of Tübingen, Germany
3. German Center for Diabetes Research (DZD e.V.), Germany
4. Lund University Diabetes Centre, Department of Clinical Sciences Malmö, Lund University, Malmö, Sweden
5. Institute of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacy and Biochemistry, Eberhard Karls University Tübingen, Germany
6. Interfaculty Centre for Pharmacogenomics and Pharma Research, Eberhard Karls University Tübingen, Germany
7. Finnish Institute for Molecular Medicine, University of Helsinki, Finland
8. Department of Psychiatry, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA
9. The John B. Pierce Laboratory, New Haven, CT, USA
10. Institute for Diabetes and Obesity, Helmholtz Diabetes Center, Helmholtz Zentrum München, German Research Center for Environmental Health (GmbH), Neuherberg, Germany

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27600277

Das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung (DZD) e.V. ist eines der sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Es bündelt Experten auf dem Gebiet der Diabetesforschung und verzahnt Grundlagenforschung, Epidemiologie und klinische Anwendung. Ziel des DZD ist es, über einen neuartigen, integrativen Forschungsansatz einen wesentlichen Beitrag zur erfolgreichen, maßgeschneiderten Prävention, Diagnose und Therapie des Diabetes mellitus zu leisten. Mitglieder des Verbunds sind das Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, das Deutsche Diabetes-Zentrum DDZ in Düsseldorf, das Deutsche Institut für Ernährungsforschung DIfE in Potsdam-Rehbrücke, das Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz Zentrum München an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und das Paul-Langerhans-Institut Dresden des Helmholtz Zentrum München am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, assoziierte Partner an den Universitäten in Heidelberg, Köln, Leipzig, Lübeck und München sowie weitere Projektpartner.
Weitere Informationen: www.dzd-ev.de

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören. Das Helmholtz Zentrum München ist Partner im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung e.V.

Birgit Niesing | idw - Informationsdienst Wissenschaft

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