Forum für Wissenschaft, Industrie und Wirtschaft

Hauptsponsoren:     3M 
Datenbankrecherche:

 

Muskelschwäche: Defekte in der Erbkrankheit Myotubuläre Myopathie entschlüsselt

14.01.2016

Winzige Abweichungen in Körperzellen haben mitunter schwerwiegende Folgen. Berliner Forscher haben herausgefunden, warum Zellen von Patienten, die an der seltenen Muskelerkrankung Myotubuläre Myopathie leiden, nicht richtig funktionieren. Durch die in Nature veröffentlichte Arbeit ist klar geworden, wie ein dynamischer, für die Muskelentwicklung und Funktion essentieller zellulärer Prozess mittels winziger Veränderungen bestimmter Membranlipide gesteuert wird.

Kommt ein Kind mit Myotubulärer Myopathie, der schwerwiegendsten Form der zentronukleären Mypopathien (auch als XLCNM bezeichnet) auf die Welt, kann es kaum eigenständig atmen. Die Muskeln sind verkümmert, das Neugeborene liegt schlaff im Arm und ist mitunter sogar zu schwach, um zu trinken.


Akkumulation von Integrin (rot), ein wichtiger Baustein von Muskeln, in Vesikeln (grün) aus Zellen ohne MTM1 (rechte Bilder inkl. Vergrößerung) im Vergleich zu Kontrollzellen (linke Bilder inkl. Vergrößerung). Katharina Ketel, FMP

Babies mit der seltenen Muskelerkrankung überleben meist nicht die ersten Lebensmonate. Die Gruppe um Volker Haucke vom Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin hat nun in Zusammenarbeit mit den Laboren von Jocelyn Laporte vom Institut Génétique Biologie Moléculaire Cellulaire (IGBMC) in Strasburg und Carsten Schultz vom Europäischen Molekularbiologielaboratorium (EMBL) in Heidelberg erforscht, was bei dieser Krankheit auf der molekularen Ebene schiefläuft – und ist dabei auf ein allgemeines Organisationsprinzip in Zellen gestoßen.

Bislang war bekannt gewesen, dass es sich bei der Erbkrankheit um einen Defekt im Gen MTM1 handelt, durch den die Muskelfasern nicht richtig funktionieren. Das Gen kodiert für ein Enzym, das darauf spezialisiert ist, Phosphatgruppen von den Köpfen bestimmter Membranlipide, den sogenannten Phosphoinositidphosphaten (PIPs) abzuknabbern. PIPs dienen der Zelle zur Markierung ihrer Kompartimente und zur Steuerung des Stofftransports.

„Die Zelle ist ein sehr dynamisches System, das wir uns wie eine Metropole vorstellen können, in der sich die Menschen hin- und her bewegen“, erklärt Volker Haucke. „Je nach Anlass ziehen sich die Menschen um – im Frack nimmt man ein Stück weit eine andere Identität an, als wenn man in Jeans und Sweatshirt daherkommt, im Pyjama wird man nicht in die Oper eingelassen. In ähnlicher Weise kleiden sich die Kompartimente und Transportvesikel innerhalb der Zellen in immer wieder andere PIPs und wechseln dadurch ihre Identität.

"Jedes PIP besteht dabei aus einem fettlöslichen Schwanz, der in den Membranen der Zellkompartimente verankert ist und einem wasserlöslichen Kopf, der aus der Membran herausragt. Der Kopf kann an verschiedenen Stellen mit Phosphaten bestückt sein, die Phosphatgruppen werden durch Enzyme abgelöst und an anderen Stellen angefügt.

Es handelt sich dabei um eine minimale Veränderung, die blitzschnell vonstattengeht, die aber von der Zelle eindeutig abgelesen werden kann. So ist zum Beispiel durch die Anheftung einer Phosphatgruppe an einer bestimmten Position klar, dass ein Transportbehälter ins Zellinnere gehört; bei einer anderen Bestückung mit Phosphat wandert er zur äußeren Zellmembran, dockt dort an und entlässt seine Fracht ins Freie.

Ein solcher Transport kommt bei den XLCNM-Patienten zum Erliegen, wie Katharina Ketel aus der Haucke-Gruppe mit trickreichen Experimenten und hochaufgelösten Aufnahmen aus dem Zellinneren zeigen konnte. Die Ursache der Erkrankung ist ein Gendefekt in MTM1, ein Enzym, das Phosphatgruppen von den PIPs entfernt und nur in Kooperation mit einem anderen Enzym arbeitet, das an eine andere Stelle des Kopfes eine Phosphatgruppe anfügt.

Es wird dadurch klarer, wodurch die dynamischen Abläufe in Zellen dirigiert werden und illustriert wie das Studium einer seltenen Erbkrankheit zur Entdeckung molekularer Mechanismen führen kann, die für das Funktionieren unserer Zellen notwendig sind. „Es werden niemals einfach nur beliebige Phosphatgruppen von PIPs entfernt, denn dann stünde ein Zellkompartiment plötzlich ganz ohne Identität da – das käme einem Gedächtnisverlust gleich, es wüsste nicht mehr, woher es kommt und wo es hin soll“, erklärt Volker Haucke.

"Durch die Zugabe von synthetischen PIPs mit einem bestimmten Kode, konnten wir den Transport der Container manipulieren und damit zeigen, dass die Konversion der PIP Identität tatsächlich das Problem in Zellen von XLCNM Patienten darstellt," ergänzt Carsten Schultz.

"Bei XLCNM-Patienten stranden manche der Transportbehälter im Zellinnneren, die eigentlich Proteine zur Zelloberfläche befördern müssten, weil eine Phosphatgruppe bei einem bestimmten PIP nicht entfernt werden kann," sagt Jocelyn Laporte, ein Experte für XLCNM und Koautor der Studie.

"In Muskeln gelangen daher Proteine, die für ihre Bildung Integrität und Funktion notwendig sind, nicht an den richtigen Ort in der Zelle." Bei ihren Experimenten in Zellkultur konnten die FMP-Forscher den Transport mit einem bestimmten Wirkstoff wieder in Gang setzten. Dies wäre ein Ansatzpunkt für die Entwicklung von Medikamenten, um die schwerwiegende und derzeit unheilbare Erbkrankheit zu behandeln.

Quelle: Katharina Ketel, Michael Krauss, Anne-Sophie Nicot, Dmytro Puchkov, Marnix Wieffer, Rainer Müller, Devaraj Subramanian, Carsten Schultz, Jocelyn Laporte, Volker Haucke. A phosphoinositide conversion mechanism for exit from endosomes. Nature, DOI: 10.1038/nature16516

Prof. Dr. Volker Haucke
Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie(FMP)
Phone +49-30-94793101
E-Mail: HAUCKE@fmp-berlin.de

Öffentlichkeitsarbeit:
Silke Oßwald
Phone +49-30-94793104
E-Mail: osswald@fmp-berlin.de

Das Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) gehört zum Forschungsverbund Berlin e.V. (FVB), einem Zusammenschluss von acht natur-, lebens- und umweltwissenschaftlichen Instituten in Berlin. In ihnen arbeiten mehr als 1.900 Mitarbeiter. Die vielfach ausgezeichneten Einrichtungen sind Mitglieder der Leibniz-Gemeinschaft. Entstanden ist der Forschungsverbund 1992 in einer einzigartigen historischen Situation aus der ehemaligen Akademie der Wissenschaften der DDR.

Silke Oßwald | idw - Informationsdienst Wissenschaft
Weitere Informationen:
http://www.fmp-berlin.de/

Weitere Nachrichten aus der Kategorie Biowissenschaften Chemie:

nachricht Akute Myeloische Leukämie: Ulmer erforschen bisher unbekannten Mechanismus der Blutkrebsentstehung
26.04.2017 | Universität Ulm

nachricht Zusammenhang zwischen Immunsystem, Hirnstruktur und Gedächtnis entdeckt
26.04.2017 | Universität Basel

Alle Nachrichten aus der Kategorie: Biowissenschaften Chemie >>>

Die aktuellsten Pressemeldungen zum Suchbegriff Innovation >>>

Die letzten 5 Focus-News des innovations-reports im Überblick:

Im Focus: Weltweit einzigartiger Windkanal im Leipziger Wolkenlabor hat Betrieb aufgenommen

Am Leibniz-Institut für Troposphärenforschung (TROPOS) ist am Dienstag eine weltweit einzigartige Anlage in Betrieb genommen worden, mit der die Einflüsse von Turbulenzen auf Wolkenprozesse unter präzise einstellbaren Versuchsbedingungen untersucht werden können. Der neue Windkanal ist Teil des Leipziger Wolkenlabors, in dem seit 2006 verschiedenste Wolkenprozesse simuliert werden. Unter Laborbedingungen wurden z.B. das Entstehen und Gefrieren von Wolken nachgestellt. Wie stark Luftverwirbelungen diese Prozesse beeinflussen, konnte bisher noch nicht untersucht werden. Deshalb entstand in den letzten Jahren eine ergänzende Anlage für rund eine Million Euro.

Die von dieser Anlage zu erwarteten neuen Erkenntnisse sind wichtig für das Verständnis von Wetter und Klima, wie etwa die Bildung von Niederschlag und die...

Im Focus: Nanoskopie auf dem Chip: Mikroskopie in HD-Qualität

Neue Erfindung der Universitäten Bielefeld und Tromsø (Norwegen)

Physiker der Universität Bielefeld und der norwegischen Universität Tromsø haben einen Chip entwickelt, der super-auflösende Lichtmikroskopie, auch...

Im Focus: Löschbare Tinte für den 3-D-Druck

Im 3-D-Druckverfahren durch Direktes Laserschreiben können Mikrometer-große Strukturen mit genau definierten Eigenschaften geschrieben werden. Forscher des Karlsruher Institus für Technologie (KIT) haben ein Verfahren entwickelt, durch das sich die 3-D-Tinte für die Drucker wieder ‚wegwischen‘ lässt. Die bis zu hundert Nanometer kleinen Strukturen lassen sich dadurch wiederholt auflösen und neu schreiben - ein Nanometer entspricht einem millionstel Millimeter. Die Entwicklung eröffnet der 3-D-Fertigungstechnik vielfältige neue Anwendungen, zum Beispiel in der Biologie oder Materialentwicklung.

Beim Direkten Laserschreiben erzeugt ein computergesteuerter, fokussierter Laserstrahl in einem Fotolack wie ein Stift die Struktur. „Eine Tinte zu entwickeln,...

Im Focus: Leichtbau serientauglich machen

Immer mehr Autobauer setzen auf Karosserieteile aus kohlenstofffaserverstärktem Kunststoff (CFK). Dennoch müssen Fertigungs- und Reparaturkosten weiter gesenkt werden, um CFK kostengünstig nutzbar zu machen. Das Laser Zentrum Hannover e.V. (LZH) hat daher zusammen mit der Volkswagen AG und fünf weiteren Partnern im Projekt HolQueSt 3D Laserprozesse zum automatisierten Besäumen, Bohren und Reparieren von dreidimensionalen Bauteilen entwickelt.

Automatisiert ablaufende Bearbeitungsprozesse sind die Grundlage, um CFK-Bauteile endgültig in die Serienproduktion zu bringen. Ausgerichtet an einem...

Im Focus: Making lightweight construction suitable for series production

More and more automobile companies are focusing on body parts made of carbon fiber reinforced plastics (CFRP). However, manufacturing and repair costs must be further reduced in order to make CFRP more economical in use. Together with the Volkswagen AG and five other partners in the project HolQueSt 3D, the Laser Zentrum Hannover e.V. (LZH) has developed laser processes for the automatic trimming, drilling and repair of three-dimensional components.

Automated manufacturing processes are the basis for ultimately establishing the series production of CFRP components. In the project HolQueSt 3D, the LZH has...

Alle Focus-News des Innovations-reports >>>

Anzeige

Anzeige

IHR
JOB & KARRIERE
SERVICE
im innovations-report
in Kooperation mit academics
Veranstaltungen

Ballungsräume Europas

26.04.2017 | Veranstaltungen

200 Weltneuheiten beim Innovationstag Mittelstand in Berlin

26.04.2017 | Veranstaltungen

123. Internistenkongress: Wie digitale Technik die Patientenversorgung verändert

26.04.2017 | Veranstaltungen

 
VideoLinks
B2B-VideoLinks
Weitere VideoLinks >>>
Aktuelle Beiträge

Akute Myeloische Leukämie: Ulmer erforschen bisher unbekannten Mechanismus der Blutkrebsentstehung

26.04.2017 | Biowissenschaften Chemie

Naturkatastrophen kosten Winzer jährlich Milliarden

26.04.2017 | Interdisziplinäre Forschung

Zusammenhang zwischen Immunsystem, Hirnstruktur und Gedächtnis entdeckt

26.04.2017 | Biowissenschaften Chemie