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Wie sich molekulare Anstandsdamen verhalten – Strukturänderungen des Chaperons BiP entschlüsselt

13.01.2011
Proteine sind die „Arbeitspferde“ der Zelle. Ihre vielfältigen Funktionen können sie aber nur erfüllen, wenn sie in eine jeweils spezifische dreidimensionale Form gefaltet sind. Fehlgefaltete Proteine lagern sich oft ab und führen dann zu schweren Leiden, darunter Alzheimer, Parkinson und Chorea Huntington. Sogenannte Chaperone – eine Art molekularer „Anstandsdamen“ – helfen bereits bei der Proteinsynthese, derartige Defekte zu verhindern.

Ein Forscherteam um Professor Don C. Lamb vom Department für Chemie der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München und Professor Johannes Buchner von der Technischen Universität München (TUM) ist nun der Frage nachgegangen, welche strukturellen Änderungen das wichtige Chaperon BiP im Detail durchläuft und wie es vom Co-Chaperon ERdJ3 beeinflusst wird, von der Bindung unterschiedlicher Substrate bis zu deren Ablösung. Dabei zeigte sich unter anderem, dass das Molekül aus zwei größeren Domänen besteht, die sich gegenseitig in ihrer Struktur und damit ihrer Funktion beeinflussen. Die Ergebnisse beruhen unter anderem auf hochkomplexen Untersuchungen mit FRET, einer Methode zur Messung von Nanoabständen in und zwischen Molekülen. (Nature Structural & Molecular Biologyonline, 9. Januar 2011)

Die Faltung, der Zusammenbau und die Qualitätskontrolle etwa eines Drittels aller zellulären Proteine finden im sogenannten Endoplasmatischen Retikulum statt. Das Protein BiP, eines der wichtigsten Chaperone in höheren Organismen, spielt bei all diesen Prozessen eine entscheidende Rolle – vermutlich auch beim Abbau von Proteinen. Messungen mit Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (FRET) zeigten in der vorliegenden Studie unter anderem, dass BiP aus zwei größeren Domänen besteht, die sich gegenseitig in ihrer Struktur und damit in ihrer Funktion stark beeinflussen.

Eine dieser Domänen hat eine Art molekularen Deckel. Die Forscher konnten zeigen, dass das Chaperon einen offenen Deckel hatte, wenn es an andere Proteine gebunden war. Ist hingegen nur eine kurze Aminosäurekette an BiP gebunden, ist der Deckel geschlossen. In der Studie handelte es sich dabei um ein kurzes Peptid aus nur sieben Bausteinen. „Das ist so interessant, weil Pharmaunternehmen häufig nur kurze Peptidketten anstatt großer Proteine testen, was die Arbeit erheblich vereinfacht“, sagt Professor Don C. Lamb. „Wir konnten eindeutig nachweisen, dass BiP den Unterschied zwischen einem kurzen Peptid und einem langen ungefalteten Protein unterscheiden kann, obwohl die Interaktion auf derselben Sequenz beruht.“

Wie sich der molekulare Deckel verhält, hängt wiederum stark von einem BiP-Bindungspartner ab, dem Molekül ERdJ3. Dieses Co-Chaperon bindet selbst an BiP und hilft unter anderem bei dessen Interaktion mit Substraten. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass ERdJ3 das Chaperon gewissermaßen vorbereitet für die Bindung an das Substrat, sagt Professor Johannes Buchner vom Department für Chemie der TU München. „Tatsächlich interagiert das Co-Chaperon sogar über mehrere Binderegionen direkt mit BiP. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass eine komplexe, miteinander verzahnte Wechselwirkung zwischen Chaperon, Co-Chaperon und Substrat stattfindet.“ (suwe)

Die Studie wurde unterstützt aus Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Exzellenzcluster „Nanosystems Initiative Munich“ (NIM) und Center for Integrated Protein Science Munich (CiPSM), International Doctorate Program NanoBioTechnology der LMU, International Graduate School of Science and Engineering (IGSSE) der TUM, SFB 749), dem Fonds der chemischen Industrie und dem LMUInnovativ BioImaging Network.

Publikation:
„Substrate discrimination of the chaperone BiP by autonomous and cochaperone-regulated conformational transitions”,
Moritz Marcinowski, Matthias Höller, Matthias J. Feige, Danae Baerend, Don C. Lamb, Johannes Buchner
Nature Structural & Molecular Biology online, 9. Januar 2011
Doi: 10.1038/nsmb.1970
Ansprechpartner:
Professor Don C. Lamb
Department für Chemie der LMU
Tel.: 089 / 2180 – 77564
E-Mail: d.lamb@lmu.de
Web: www.cup.uni-muenchen.de/pc/lamb/index.html
Professor Johannes Buchner
Department Chemie, Technische Universitat München
Tel: 089 / 2190 13340
E-Mail: Johannes.Buchner@ch.tum.de

Luise Dirscherl | idw
Weitere Informationen:
http://www.tum.de
http://www.cup.uni-muenchen.de/pc/lamb/index.html

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